La opinión de La Opinión de DAN SÁNCHEZ BERENGUER Médico adjunto. Servicio de Neumología. Hospital Municipal de Badalona (Barcelona).

Uso y abuso de la triple terapia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La triple terapia en EPOC

Desde la gráfica de Fletcher y Peto de 19771, e incluso ya mucho antes, la preservación de la función respiratoria ha constituido un objetivo primordial del tratamiento del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Su establecimiento como factor pronóstico determinante a lo largo de décadas de publicaciones lo sitúa como una de las finalidades principales de cualquier estudio sobre el desarrollo de nuevos tratamientos inhalados.

El uso de corticoides inhalados en la EPOC se desarrolló cronológicamente junto al de los broncodilatadores. Lo que funcionaba en asma a mediados de la década de 1970, ¿podría hacerlo en la EPOC? Así comenzaron a aparecer estudios en este sentido que utilizaban corticoides inhalados que todos conocemos porque, salvo algunas incorporaciones de la última década, no han variado sustancialmente en los últimos casi treinta años. Afortunadamente, a lo largo de los años hemos podido entender mejor la patología y hemos progresado mucho también en la adquisición de herramientas terapéuticas para combatirla.

Han pasado, como decimos, muchos años, y nos parece muy lejano el estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD [chronic obstructive pulmonary disease] Health) y sus datos respecto al enfoque terapéutico2. La integración de las comorbilidades en la visión de la enfermedad junto al distinto comportamiento de los pacientes con similares características espirométricas y funcionales han hecho que hayamos avanzado con paso firme hacia una mayor individualización de los tratamientos.

El concepto de fenotipos clínicos dentro de la patología ha supuesto una revolución en la forma de comprender una realidad tan heterogénea3. Gran parte de esta revolución ha consistido en cuestionar la visión global y única de la enfermedad.

Desde la aparición del estudio WISDOM (Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management)4, el concepto de la doble broncodilatación frente al de la triple terapia ha cobrado ventaja al apoyar y justificar el desescalado del tratamiento retirando en numerosos pacientes los corticoides inhalados.

La implementación de nuevos tratamientos broncodilatadores desempeña un papel muy importante en este cambio de perspectiva. Mientras que hasta hace unos pocos años contábamos con tiotropio como estándar del tratamiento broncodilatador asociado generalmente a una combinación fija de agonistas β2 de acción prolongada, o LABA (long-acting β2-agonists), y corticoides, ahora disponemos de numerosas opciones de broncodilatación dual que disminuyen la frecuencia y gravedad de las agudizaciones de la enfermedad y mejoran la calidad de vida de los pacientes.

Pero no solo son los tratamientos broncodilatadores los responsables de este cambio. La aparición de tratamientos antiinflamatorios, como el roflumilast, junto con el mejor conocimiento de las infecciones crónicas de los pacientes y el uso sistemático de antibióticos como los macrólidos, ha contribuido a poder seleccionar entre las varias opciones de tratamiento en función del comportamiento clínico de los pacientes y de sus comorbilidades.

La Guía Española de la EPOC (GesEPOC) se adelantó al resto de las guías ya en 2012 al proponer un tratamiento individualizado en los pacientes con EPOC basado en una doble terapia broncodilatadora frente al modelo de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), en virtud del cual los pacientes con función pulmonar gravemente deteriorada seguían siendo tratados de forma sistemática con corticoides inhalados.

De este modo, desarrollando el concepto de los fenotipos, se individualiza mucho más el uso de corticoides inhalados, limitando su administración a un número mucho menor de pacientes.

Y es que la realidad de la prescripción que realizan los médicos demanda una respuesta. Mientras que el fenotipo mixto EPOC-asma se da en menos de un 20 % de los pacientes5 y que los pacientes agudizadores comprenden menos de un tercio del total de los pacientes con EPOC6, casi el 40 % de los pacientes pertenecientes al grupo de GOLD A y el 50% de los del grupo B habían estado recibiendo corticoides de forma inadecuada7,9. Esta situación se repite invariablemente en estudios llevados a cabo en otros países10. Al analizar el mercado de los tratamientos inhalados, descubrimos que más del 70 % de los pacientes diagnosticados de EPOC se encuentran en tratamiento con corticoides inhalados y que estos se incluyen en más del 50 % de los tratamientos iniciales de la enfermedad en pacientes de nuevo diagnóstico11.

En 2014, la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) elaboró un consenso sobre el uso adecuado de corticoides en EPOC12 basado en el acuerdo de los mayores expertos de España en la enfermedad y que tenía la intención de dar forma a la regulación sobre el uso de corticoides después de la aparición del estudio WISDOM y la puerta que abrió hacia la retirada segura de los corticoides inhalados.

En dicho consenso se esbozaron las recomendaciones que posteriormente GesEPOC 2017 ha hecho en firme respecto al tratamiento de la EPOC.

La base del tratamiento es la broncodilatación, que será doble en aquellos pacientes con función deteriorada, agudizaciones en el último año o disnea significativa. Los corticoides forman parte de los tratamientos adyuvantes o «a añadir» en caso necesario. Ese es el paradigma de tratamiento de la EPOC.

Tenemos ejemplos de retirada de corticoides en estudios importantes que manejan grandes bases de datos como los del estudio DACCORD (Die ambulante Versorgung mit langwirksamen Bronchodilatatoren: COPD-Register in Deutschland)13, realizado en atención primaria y especializada en Alemania a lo largo de dos años. Dicho estudio, prospectivo y observacional, evaluó los datos de pacientes a los que se había retirado, de su tratamiento habitual para la EPOC, los corticoides inhalados (se retiraron en 232 pacientes de 1022). En dicho grupo de pacientes, los investigadores pudieron observar que, a lo largo de los dos años que duró el estudio, el porcentaje de pacientes que permanecían sin sufrir ninguna agudización no solo se mantuvo, sino que aumentó de forma significativa. Este incremento fue, además, especialmente importante a lo largo del segundo año de seguimiento del estudio.

Nos encontramos, por tanto, ante datos de vida real que refuerzan lo que en práctica clínica se venía haciendo de forma frecuente al cuestionar la conveniencia de tratar a los pacientes con corticoides inhalados y aumentar u optimizar el tratamiento broncodilatador.

En esta nueva visión del tratamiento, y poniendo en valor la aportación realizada por las nuevas formas de broncodilatación dual, encontramos la revisión de datos realizada por la Cochrane Library referente a las dobles broncodilataciones existentes14.a principios de 2017. En dicha revisión, los autores concluyen que la combinación de broncodilatadores formada por indacaterol y glicopirronio en el tratamiento de la EPOC es más eficaz en la reducción de agudizaciones de la enfermedad además de producir una mejoría significativamente mayor de la función pulmonar (medida por el volumen espiratorio máximo en el primer segundo o FEV1 [forced expiratory volume in 1 second]), un menor riesgo de neumonía y un incremento de la calidad de vida (establecida en un aumento de 4 puntos o más en el St. George’s Respiratory Questionnaire) respecto a la combinación fija de corticoides constituida por salmeterol y propionato de fluticasona. Concluyen también que la base del tratamiento de la EPOC debe ser, coincidiendo con la revisión de la estrategia GOLD 2017, la doble broncodilatación.

Los estudios analizados demuestran una clara superioridad de los resultados obtenidos por la combinación indacaterol-glicopirronio en los estudios ILLUMINATE (QVA149 Versus Fluticasone/Salmeterol in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease), y más concretamente en el estudio FLAME (EFfect of Indacaterol Glycopyronium Vs Fluticasone Salmeterol on COPD Exacerbations)15, en los cuales de mostró una clara superioridad en todas las variables descritas frente a salmeterol-fluticasona, siendo la combinación indacaterol/glicopirronio la que cuenta con un mayor número de ensayos y con una mayor significación, lo que da cuenta de su eficacia. Este estudio confirmó los resultados ya obtenidos en el estudio comparativo LANTERN, realizado con pacientes con agudizaciones no frecuentes, y los registrados en el estudio CRYSTAL, que corroboraban una mejoría significativa en todos los parámetros de los pacientes en los que se había sustituido la combinación salmeterol-fluticasona por la doble broncodilatación indacaterol-glicopirronio.

Estamos, por tanto, ante un cambio en el paradigma respecto a décadas anteriores, un cambio que viene propiciado por una mejor comprensión de la enfermedad, por un aumento del número y de la calidad de los tratamientos disponibles y por un claro giro en la visión de la patología y de su abordaje hacia soluciones terapéuticas cada vez más individualizadas.

Bibliografía

  1. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic air-flow obstruction. Br Med J. 1977;1(6077):1645-8.
  2. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al.; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775-89.
  3. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol. 2012;48:247-57.
  4. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, Kirsten A, Watz H, Tetzlaff K, et al.; WISDOM Investigators. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2014;371(14):1285-94.
  5. Miravitlles M, Soriano JB, Ancochea J, Muñoz L, Durán-Tauleria E, Sánchez G, et al. Characterisation of the overlap COPD-asthma phenotype. Focus on physical activity and health status. Respir Med. 2013;107: 1053-60.
  6. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010;363:1128-38.
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  8. Izquierdo JL, Rodríguez González-Moro JM, De Lucas P, Martín Centeno A, Gobartt E. ¿Ha cambiado el manejo de la EPOC en España? Resultados de un estudio multicéntrico comunitario (VICE). Rev Clin Esp. 2008;208:18-25.
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  10. Price D, West D, Brusselle G, Gruffydd-Jones K, Jones R, Miravitlles M, et al. Management of COPD in the UK primary-care setting: an analysis of real-life prescribing patterns. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9:889-905.
  11. Suissa S, Barnes PJ. Inhaled corticosteroids in COPD: the case against. Eur Respir J. 2009;34(1):13-6.
  12. Alcázar Navarretea B, Casanova C, Miravitlles M, De Lucas P, Riesco JA, Rodríguez González-Moro JM, en nombre del Grupo de Trabajo. «Documento de consenso sobre el uso adecuado de los corticoides inhalados en la EPOC». Arch Bronconeumol. 2015;51(4):193-8.
  13. Vogelmeier C, Buhl R, Criée CP, Lossi NS, Mailänder C, Kardos P. «Real-life» inhaled corticosteroid withdrawal in COPD: a subgroup analysis of DACCORD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:487-94.
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  15. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers RT, et al.; Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. FLAME Investigators. N Engl J Med. 2016;374(23):2222-34.

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