La opinión de La opinión de XAVIER POMARES AMIGÓ Servicio de Neumología. Hospital de Sabadell. CIBER de Enfermedades Respiratorias. CIBERES. Bunyola (Illes Balears)

Tratamiento de la infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Introducción. La infección bronquial crónica (IBC) por Pseudomonas aeruginosa

La infección bronquial crónica (IBC) por Pseudomonas aeruginosa representa una de las complicaciones graves de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) evolucionada y su presencia se ha relacionado con un incremento de la morbilidad y mortalidad de estos pacientes1-3.

La IBC por P. aeruginosa requiere un tratamiento diferenciado y especializado respecto al resto de exacerbaciones agudas de la EPOC (EAEPOC), la experiencia del cual está basada fundamentalmente en el conocimiento adquirido en el tratamiento de las bronquiectasias.

Definición de colonización-infección bronquial crónica

La colonización bronquial se define como la presencia en mucosa bronquial de un microorganismo potencialmente patógeno (MPP) que no induce una respuesta inflamatoria clínicamente significativa salvo en ocasiones un incremento en la expectoración mucosa.

Dependiendo de su permanencia puede ser inicial en el caso de un primer aislamiento, intermitente cuando se alternan cultivos positivos con negativos para dicho MPP o crónica. Definimos colonización crónica por P. aeruginosa cuando tenemos tres o más cultivos positivos para dicha bacteria, separados entre sí por al menos un mes, durante un período de seguimiento de 6 meses4.

Recientemente en las bronquiectasias asociadas a fibrosis quística (FQ) se ha modificado la definición de colonización crónica de acuerdo con los criterios de Leeds, y se acepta cuando se tienen más del 50 % de los cultivos positivos para P. aeruginosa en los 12 meses previos; está definición conlleva la realización periódica de cultivos de esputo de control tal como se realiza en la FQ5,6.

Cuando esta colonización bronquial induce una respuesta inflamatoria con repercusión clínica hablaremos de colonización-IBC por P.aeruginosa,que va a estar caracterizada por la presencia de expectoración purulenta crónica, síntomas sistémicos y un aumento en el número de EAEPOC.

Factores de riesgo y patrón de colonización por P. aeruginosa en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Las EAEPOC por P. aeruginosa se han asociado recientemente a la presencia de bronquiectasias en la tomografía computarizada (TC), bronquiectasias que pueden estar presentes en hasta un 40 % de los pacientes con EPOC grave y que generan un microambiente óptimo para el crecimiento de esta bacteria, desarrollando mecanismos de defensa y de resistencia a los antimicrobianos (hipermutabilidad, formación de biopelículas, etc.), que favore- cen la colonización bronquial7,8.

Para un mejor seguimiento clínico-terapéutico de los pacientes con EPOC y aislamientos repetidos de P. aeruginosa es importante conocer los factores relacionados con la colonización-IBC y el patrón de las EAEPOC, si es de adquisición-erradicación de distintas cepas de P.aeruginosa o si por el contrario hay un patrón de persistencia clonal con aislamientos repetidos de la misma cepa como el observado en pacientes con bronquiectasias asociadas a FQ9.

P. aeruginosa se ha relacionado clásicamente con un 5-10 % de las EAEPOC. Entre los factores de riesgo para su tratamiento empírico, las guías clínicas destacan: haber recibido más de 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año, un volumen espirado máximo en el primer segundo de una espiración forzada (FEV1) <50 % del predicho, la presencia de bronquiectasias significativas o el aislamiento previo de P. aeruginosa en esputo en fase estable o en una EAEPOC previa10.

En nuestra experiencia, cuando analizamos de forma prospectiva las EAEPOC de 118 pacientes con EPOC grave (FEV1 < 50 %) y fenotipo exacerbador controlados en un hospital de día durante un período medio de 3 años, la prevalencia de EAEPOC por P. aeruginosa fue mayor que la señalada en estudios previos, alcanzando el 35 % de los casos10.

La presencia y extensión de las bronquiectasias detectadas en la TC fue el principal factor de riesgo para presentar una EAEPOC por P. aeruginosa, lo que multiplica hasta por nueve su riesgo relativo respecto a aquellos pacientes sin bronquiectasias, seguido del número de ciclos antibióticos recibidos durante el año previo. Entre los pacientes con EAEPOC por P. aeruginosa, en un 45 % se repitieron los aislamientos y un 12 % cumplieron criterios de colonización-IBC durante el seguimiento11

Es interesante destacar que estos pacientes colonizados presentaron un patrón de persistencia clonal (misma cepa de P. aeruginosa) similar al descrito en pacientes con bronquiectasias asociadas a FQ. Entre los pacientes sin criterios de colonización-IBC, el patrón de adquisición de la bacteria fue variable: un 55 % tuvieron aislamientos únicos y el resto presentaron un patrón de alternancia de clonas o de persistencia clonal, pero sin llegar a cumplir criterios clínicos de colonización-IBC. Si bien las bronquiectasias se relacionan con un mayor riesgo de adquisición de P. aeruginosa en la EPOC, estas no parecen relacionarse con el fracaso en la erradicación terapéutica ni con el riesgo de quedar colonizando, punto este último que puede influir en otros aspectos que deben ser analizados en el futuro, como los factores de virulencia del propio microorganismo11.

Tratamiento de la colonización infección bronquial crónica por P. aeruginosa

Antibióticos por vía inhalada

El tratamiento se va a centrar en la administración prolongada de antibioticoterapia para reducir la carga bacteriana del esputo y romper el círculo vicioso de inflamación-infección, reducir las EAEPOC y/u hospitalizaciones, así como las recaídas tempranas y la pérdida acelerada de la función pulmonar.

La vía de elección para el tratamiento de la IBC por P.aeruginosa es la inhalada,ya que permite conseguir una concentración mucho más elevada de antibiótico en las secreciones respiratorias con respecto a la vía sistémica y con una menor tasa de efectos adversos12. Desde que disponemos de antibióticos inhalados se ha ido abandonando la utilización de antibioticoterapia cíclica oral, especialmente con fluoroquinolonas, para evitar el desarrollo precoz de resistencias a dichos antibióticos y poderlos reservar en caso de necesidad durante las exacerbaciones, siempre que la cepa de P. aeruginosa sea sensible a estas.

La antibioticoterapia inhalada solo está aprobada en ficha técnica para el tratamiento de las bronquiectasias asociadas a FQ; no lo está para la EPOC ni incluso para las bronquiectasias no debidas a FQ, aunque para estas últimas las normativas vigentes recomienden su uso, por lo que en pacientes con EPOC debe solicitarse como medicación de uso compasivo13. No disponemos de estudios controlados que evalúen la eficacia de la antibioticoerapia inhalada en la EPOC, y sus indicaciones se basan en la normativa para el tratamiento de las bronquiectasias13.

En un estudio no controlado antes-después y limitado a un escaso número de pacientes con EPOC e IBC por P. eruginosa multirresistente, la administración de tobramicina inhalada redujo las EAEPOC en un 42 % a los 6 meses de tratamiento14.

Actualmente disponemos en el mercado de tres grupos de antibióticos en solución para su uso por vía inhalada mediante nebulizadores de tipo jet o electrónicos de malla: colistimetato de sodio, tobramicina y aztreonam lisina.

Recientemente se ha comercializado en España el colistimetato en polvo seco (cápsulas inhaladas) con eficacia similar a la solución para nebulización. El colistimetato de sodio se utiliza en pauta continua, a diferencia de la tobramicina y el aztreonam, que se utilizan en tandas alternas de 28 días de tratamiento/28 días de descanso.

En la tabla 1 se detallan las dosis y pautas posológicas recomendadas en la FQ y que se extrapolan para su uso en la EPOC y en bronquiectasias distintas a la FQ. El tratamiento y seguimiento deberá realizarse en unidades especializadas de EPOC u hospitales de día con monitorización microbiológica mediante cultivos de esputo seriados. Se deberá instruir y supervisar la administración de la primera dosis de antibiótico inhalado, siempre con el mismo dispositivo de nebulización que utilizará el paciente en su domicilio y precedida de la administración de broncodilatadores de acción corta y a ser posible con fisioterapia respiratoria previa.

Los efectos adversos suelen ser menores, aunque no infrecuentes en el grupo de pacientes con EPOC más grave (FEV1< 30 %); los más frecuentes son el broncoespasmo, la tos, la disnea o las molestias torá- cicas. En nuestra unidad realizamos de forma sistemática espirometría previa y posterior a la administración del fármaco inhalado, ya que una caída del FEV1 posnebulización > 10-15 % en pacientes con EPOC grave obliga a suspender el tratamiento o ensayar con un antibiótico distinto.

No existe un consenso claro sobre la duración del tratamiento, ya que la tasa de recurrencia de P. aeruginosa es elevada tras su suspensión. En nuestra experiencia clínica se puede plantear un ensayo de retirada cuando se consigue una negativización de los cultivos para P. aeruginosa durante un año y desaparición de la clínica de IBC.

Durante las agudizaciones no hay una norma establecida en cuanto al mantenimiento o no del antibiótico inhalado, en general aporta poco al tratamiento sistémico administrado y puede incrementar sus efectos secundarios como consecuencia de la mayor broncoconstricción basal; en caso de que se mantenga, debe ser retirado si se produce deterioro de la función pulmonar.

Tratamiento inmunomodulador. Macrólidos

Paralelamente al antibiótico inhalado se recomienda iniciar tratamiento inmunomodulador con macrólidos. Los macrólidos, independientemente de sus propiedades antibacterianas, en la colonización- IBC por P. aeruginosa modulan la producción de citocinas, inhiben la síntesis de proteínas bacterianas y factores de virulencia, así como la formación de biopelículas, lo que favorece la acción del antibiótico inhalado15.

Los macrólidos han demostrado su eficacia fundamentalmente en los pacientes con bronquiectasias asociadas a FQ reduciendo agudizaciones y mejorando la función pulmonar16.

En la EPOC, el uso profiláctico de macrólidos ha demostrado reducir el número de EAEPOC, pero desconocemos cuál es su impacto en aquellos pacientes más graves con IBC por P. aeruginosa17. En nuestra experiencia, la utilización de azitromicina cíclica en pacientes con EPOC grave y colonización- IBC por P. aeruginosa y exacerbaciones de repetición demostró ser también eficaz al reducir en un 40 % las EAEPOC y hospitalizaciones respecto al año previo a su inicio18.

El macrólido recomendado es la azitromicina, y la pauta más empleada es la de 500 mg 3 días por semana, aunque esta puede reducirse a 250 mg en caso de pacientes con bajo peso (45 kg) o intolerancia digestiva con las dosis altas. Antes de iniciar el tratamiento debe analizarse la función hepática con control posterior cada 6 meses, realizar un electrocardiograma con cálculo del intervalo QT, ya que este puede prolongarse con el tratamiento, y descartar infección por micobacterias. Los efectos secundarios más frecuentes son de tipo gastrointestinal (náuseas y diarrea), alteración de las enzimas hepáticas, disminución de la capacidad auditiva o episodios de candidiasis urogenital, especialmente en mujeres.

Aunque los macrólidos no son un tratamiento de primera línea en las EAEPOC, debe tenerse en cuenta que su uso crónico puede favorecer el desarrollo de resistencias de los micro-organismos habituales que participan en estas.

Otros tratamientos

A parte del tratamiento estándar para la EPOC y a pesar de no disponer de estudios específicos en este subtipo de pacientes, es recomendable potenciar el tratamiento con rehabilitación respiratoria, para mejorar la disnea y la tolerancia al ejercicio, así como fisioterapia respiratoria con el objetivo de favorecer el aclaramiento mucociliar.

La fisioterapia es recomendable realizarla tres veces al día después del tratamiento broncodilatador y antes de los antibióticos inhalados.

Algunos pacientes con EPOC grave e IBC por P. aeruginosa pueden presentar desnutrición en sus fases avanzadas, por lo que el tratamiento nutricional va a ser una parte importante en la atención integral de estos pacientes.

Deberá considerarse la administración de suplementos orales en pacientes con índice de masa corporal, 20 kg/m2, que pierdan peso de forma aguda o presenten exacerbaciones o ingresos de repetición.

Conclusiones

En la EPOC grave, la presencia de bronquiectasias en la TC seguido de los ciclos antibióticos repetidos son los principales factores de riesgo para presentar EAEPOC por P. aeruginosa.

Estos pacientes precisarán una monitorización clínica y microbio- lógica estrecha, con cultivos de esputo seriados, ya que alrededor de un 10 % podrá desarrollar en el futuro una colonización-IBC por dicha bacteria.

El tratamiento con antibiótico inhalado asociado a macrólido crónico ha demostrado ser una alternativa terapéutica eficaz que debe ser adecuadamente evaluada en el futuro mediante estudios específicamente dirigidos a pacientes con EPOC.

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