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La opinión de La Opinión de JOSÉ LUIS IZQUIERDO ALONSO Jefe del Servicio de Neumología. Hospital General Universitario de Guadalajara.

Roflumilast en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un término que engloba un grupo de trastornos caracterizados por la presencia de obstrucción de las vías respiratorias, poco reversible. Este amplio paraguas diagnóstico incluye varios fenotipos clínicos que se solapan y que responden de forma diferente a cada tipo de intervención terapéutica.

Los pacientes con EPOC y bronquitis crónica asociada representan un subgrupo de especial interés, ya que la tos crónica y la producción de esputo se consideran marcadores de la inflamación bronquial subyacente. Estos pacientes, fácilmente identificables en la práctica clínica, sufren aproximadamente el doble de exacerbaciones al año que los pacientes sin bronquitis crónica1.

El roflumilast es un fármaco perteneciente a la nueva clase terapéutica de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4); se puede considerar el primer fármaco desarrollado para el tratamiento de este fenotipo específico de la EPOC (EPOC asociada a bronquitis crónica). En modelos preclínicos, el roflumilast ha mostrado una potente acción sobre una amplia variedad de células y mediadores inflamatorios, así como sobre otros mecanismos etiopato-génicos propios de la EPOC.

Por su acción antiinflamatoria, su posicionamiento en el tratamiento de la EPOC es asociado a un broncodilatador.

Eficacia clínica en combinación con anticolinérgicos de acción prolongada (LAMA)

El tiotropio es el broncodilatador de larga acción de referencia en el tratamiento de la EPOC. No obstante, el tratamiento regular con un broncodilatador de larga acción como el tiotropio posee efectos limitados sobre los síntomas y las exacerbaciones, por lo que un gran número de pacientes con EPOC necesitan medidas adicionales.

Algunos autores recomiendan la combinación de un agonista β2 de larga duración (LABA) con tiotropio en aquellos pacientes que permanecen sintomáticos. Esta recomendación, cuya evidencia científica es muy limitada, se apoya en el hecho de que cada clase terapéutica actúa por un mecanismo diferente y, por tanto, su combinación podría incrementar el efecto broncodilatador con una menor probabilidad de efectos adversos.

Esta combinación podría estar especialmente indicada en aquellos pacientes con mayor grado de intolerancia al ejercicio e hiperinsuflación, aspectos que son especialmente destacables en el fenotipo enfisematoso. Por otra parte, mientras que la adición de un corticoide inhalado (CI) a un LABA ha sido ampliamente estudiada, en particular en pacientes graves y muy graves con exacerbaciones recurrentes, la combinación de un CI con tiotropio no se ha evaluado adecuadamente.

En ambos casos, el efecto de los CI añadidos a broncodilatadores es limitado y su uso a largo plazo se asocia con un aumento clínicamente significativo de efectos secundarios, especialmente con las dosis elevadas habitualmente usadas en nuestro país.

Estas limitaciones justificaron la realización del ensayo clínico M2-1282, que estudió el efecto del roflumilast añadido a la acción del tiotropio. En el estudio se incluyeron pacientes que permanecían sintomáticos a pesar de estar tomando tiotropio como medicación de base. Añadido al tiotropio, la mejoría en función pulmonar obtenida con roflumilast fue estadística y clínicamente significativa, aumentando el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) en 80 ml de forma mantenida durante todo el estudio.

A la hora de evaluar la relevancia de estos resultados es apropiado compararlos con los obtenidos por otras alternativas terapéuticas en estudios similares. La terapia triple, con tiotropio y una combinación fija de CI + LABA, es ampliamente utilizada en la práctica clínica habitual, por lo que la comparación con esta opción posee una gran validez externa.

De los escasos ensayos que analizan la eficacia de esta combinación, el estudio OPTIMAL3 sería el más conveniente para ello. Aunque las poblaciones de ambos estudios no son absolutamente comparables (pacientes más graves en el estudio OPTIMAL), los resultados en función pulmonar indican que el roflumilast aportaría mejorías, al menos comparables en magnitud a las alcanzadas por la combinación de fluticasona + salmeterol: 80 ml (p < 0,0001) frente a 59 ml (p = 0,049), respectivamente. Si nos limitamos a la población más grave del estudio M2-128 (similar a la del estudio OPTIMAL), esta mejoría sigue siendo superior a la alcanzada por la combinación en el estudio OPTIMAL: 68 ml (p = 0,01).

Otros datos adicionales obtenidos en el estudio M2-128 apoyan la utilidad del uso combinado de roflumilast con tiotropio.

En concreto, el roflumilast redujo diversas medidas relacionadas con las exacerbaciones, a pesar de la corta duración del estudio y de la baja tasa de exacerbaciones recogida, al tratarse de pacientes moderados y graves.

La reducción numérica del 23,2% en exacerbaciones moderadas-graves (no significativa) alcanzada en el estudio M2-128 es inclu- so superior al 15% (no significativo) logrado por la combinación fluticasona + salmeterol en el estudio de referencia OPTIMAL (tabla 1).

En el estudio M2-128 también se evaluó el efecto del tratamiento sobre la fatiga de los pacientes a través del cuestionario Shortness of Breath Questionnaire (SOBQ).

La adición de roflumilast a tiotropio incrementó en un 19,5% la proporción de pacientes que alcanzaron una mejoría clínicamente significativa (reducción de al menos 5 unidades en la puntuación total del SOBQ) (riesgo relativo [RR]: 1,195; p = 0,002).

Eficacia clínica en combinación con agonistas β2 de acción prolongada (LABA)

Recientemente se han publicado los resultados de roflumilast asociado a LABA analizando específicamente este grupo de pacientes en los estudios M2- 124/1254,5, con un período de seguimiento de 1 año.

Aproximadamente el 50% de los pacientes incluidos en estos estudios recibieron tratamiento concomitante con un LABA, lo que supone un total aproximado de 1.500 pacientes. Por otra parte, el estudio M2-127, que analizó la combinación roflumilast + salmeterol frente a salmeterol + placebo en pacientes con EPOC moderada y grave, también aporta resultados interesantes que apoyan la utilización conjunta de estos dos fármacos, a pesar de la menor duración del estudio (6 meses) y de que la presencia de bronquitis crónica no fue un requisito de entrada en el mismo.

En el análisis conjunto de los estudios, el roflumilast mejoró el FEV1 pre y posbroncodilatador independientemente del uso de LABA, anticolinérgicos de acción corta o uso previo de CI. Concretamente, el roflumilast incrementó el FEV1 prebroncodilatador en 46 ml y 50 ml frente a placebo, en pacientes con o sin tratamiento concomitante con LABA, respectivamente.

En el estudio M2-127, los incrementos alcanzados cuando se añadió roflumilast a un tratamiento de mantenimiento con salmeterol fueron de 49 ml en el FEV1 prebroncodilatador y de 60 ml en el posbroncodilatador. Considerando estos resultados, se puede concluir que el roflumilast mejora significativamente la función pulmonar independientemente de que los pacientes tomen de forma concomitante un LABA.

Si analizamos las exacerbaciones en el subgrupo de pacientes con LABA de los estudios pivotales M2-124/125, el descenso alcanzado con roflumilast fue del 21%, con una reducción de 0,322 exacerbaciones por paciente y año. En esta población, el número de pacientes que hay que tratar (NNT) con roflumilast para evitar una exacerbación es de 3,2.

Los valores de roflumilast asociado a LABA se encuentran dentro del intervalo 2-5, reconocido habitualmente como indicador de que un tratamiento es eficaz, y son claramente mejores a los obtenidos con CI cuando se comparan con un LABA.

Eficacia clínica en combinación con corticoides inhalados

Una gran parte de los pacientes que se encuentran en los estadios grave y muy grave de la EPOC también están tratados con CI, por lo que es clínicamente relevante analizar su utilización conjunta con roflumilast.

Tanto el roflumilast como los CI son fármacos antiinflamatorios, aunque sus modos de acción son diferentes. De hecho, la inflamación neutrofílica típica de la EPOC es relativamente resistente a altas dosis de corticoides orales o inhalados. Por el contrario, en estudios in vitro e in vivo, el roflumilast ha mostrado efectos sobre los neutrófilos y también sobre los macrófagos y los linfocitos CD8+.

Todo ello indica que el roflumilast actúa de una forma más específica que los esteroides sobre la inflamación de la EPOC y que, en cualquier caso, sus acciones son cla- ramente distintas.

El efecto aditivo del roflumilast tuvo su confirmación en los resultados obtenidos en el subgrupo de pacientes de los estudios M2-111/112 tratado con CI.

En estos estudios, alrededor del 60% de los pacientes tomaron CI (≤ 2.000 μg de beclometasona o equivalente) de forma concomitante. En la subpoblación tratada con CI, el roflumilast redujo las exacerbaciones moderadas y graves frente a placebo en un 19%, con una diferencia entre tratamientos en el pre-FEV1 de 53 ml.

Cuando el análisis se limitó a aquellos pacientes con bronquitis crónica, la reducción en exacerbaciones se elevó hasta el 30% (p = 0,0012). Esta complementariedad entre el roflumilast y los CI justificaría el uso de esta asociación (junto a broncodilatadores) cuando se considere apropiado sumar ambas acciones en pacientes con alto riesgo de sufrir exacerbaciones.

Seguridad del roflumilast

La seguridad del roflumilast ha sido evaluada en un gran número de pacientes, por lo que las conclusiones obtenidas se pueden considerar muy robustas6.

Tras el análisis de todos los acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, muertes, exámenes de laboratorio y signos vitales, se puede concluir que no existen actualmente motivos de alerta relevantes en cuanto a la seguridad del roflumilast.

Los efectos secundarios suelen aparecer al inicio del tratamiento, son rápidamente detectados por el paciente y frecuentemente desaparecen en las primeras 2 semanas.

Este perfil es diferente de lo que ocurre con otros fármacos como los CI, cuyos efectos secundarios aparecen a medio y largo plazo y frecuentemente no son detectados por el paciente hasta que surgen las complicaciones (neumonías, osteoporosis, etc.).

Los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con la toma de roflumilast fueron pérdida de peso, efectos grastrointestinales, náuseas, dolor de cabeza y pérdida de apetito. Entre los efectos gastrointestinales típicos de este grupo de fármacos, la diarrea fue el acontecimiento adverso notificado con mayor frecuencia, apareciendo en el 8-9% de los pacientes que tomaron 500 μg de roflumilast (dos a cuatro veces más frecuente que con el placebo).

Las náuseas se describieron en el 3-5% de los pacientes tratados con roflumilast frente al 2% en la rama de placebo. La pérdida de peso fue otro de los acontecimientos adversos más frecuentes (6-12% con roflumilast frente a 1-3% con placebo). Esta pérdida de peso se apreció en los primeros 6 meses de tratamiento, no progresó de forma significativa posteriormente, y se resolvió en la mayoría de los pacientes cuando se interrumpió el tratamiento.

Por todo ello, y debido a que el roflumilast es un tratamiento crónico, es recomendable el control del peso, especialmente en los primeros meses de tratamiento. El perfil de seguridad del roflumilast no se modificó en función del tratamiento concomitante que el paciente estuviera tomando para la EPOC.

Conclusión uso roflumilast

A la luz de los datos presentados se puede concluir que el efecto aditivo del roflumilast es independiente del tratamiento broncodilatador concurrente (LABA o LAMA) y que su uso es seguro cuando se utiliza con estas terapias.

Estos resultados son importantes en la práctica clínica porque el roflumilast estará indicado en pacientes con EPOC que en su gran mayoría estarán tomando broncodilatadores de larga duración.

En determinados casos, roflumilast, asociado a tiotropio, tiene el potencial de reemplazar la combinación CI/LABA. Además, el roflumilast se configura como una opción aditiva en aquellos pacientes con bronquitis crónica y exacerbaciones que, a pesar de estar en tratamiento con broncodilatadores de larga acción y CI, necesitan aumentar la medicación7.

Bibliografía

1.Burgel P-R, Nesme-Meyer P, Chanez P, Caillaud D, Carré P, Perez T, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in copd subjects. Chest. 2009;135:975-82.
2.Fabbri LM, Calverley P, Izquierdo JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, et al. Roflumilast in moderate- to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374:695-703.
3.Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 2007;146:545-55.
4.Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374:685-94.
5.Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, Goehring UM, Brose M, Bredenbröker D, et al. Roflumilast with long acting agonists for COPD influence of exacerbation history. Eur Respir J. 2011;38(3):553-60. Epub 2011 Jul 7.
6.Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar S, Beume R, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2010;?23:?235- 56.
7.Izquierdo Alonso JL. Perfil clínico de roflumilast. Arch Bronconeumol. 2010;46:25-32.

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