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La opinión de La Opinión de GERMÁN PECES-BARBA ROMERO Jefe asociado de Neumología. Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid.

Mucolíticos en la prevención de la agudización de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Introducción Mucolíticos en la EPOC

Los mucolíticos se utilizan con frecuencia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero el nivel de evidencia disponible para su uso sigue siendo limitado.

Existen numerosos estudios, algunos de ellos con grandes series de casos aleatorizados, que demuestran su eficacia, pero también se observa cierta falta de consistencia o de reproducibilidad de los resultados que hace que la indicación de este tratamiento no esté abiertamente recomendada en las guías clínicas.

Todas las moléculas de este grupo tienen acción mucolítica porque afectan a las condiciones reológicas del moco procedente de las vías aéreas, siendo capaces de reducir su viscosidad y de facilitar el aclaramiento mucociliar. Sin embargo, la principal característica asociada a su efecto terapéutico y a su mecanismo de acción depende de su acción anti- oxidante y antiinflamatoria. Dentro de la familia de las moléculas con capacidad mucolítica y antioxidante, se revisan aquí las dos que han sido más ampliamente estudiadas, N-acetilcisteína (NAC) y carbocisteína. Ambas pertenecen a la familia del grupo tiol.

Mecanismo de acción de los mucolíticos

El principal mecanismo de acción de los mucolíticos en la EPOC procede en general de sus características antioxidantes y antiinflamatorias, principalmente con las dos moléculas del grupo tiol que aquí se revisan, NAC y carbocisteína.

La patogenia de la EPOC es compleja y en ella intervienen múltiples componentes, pero el estrés oxidativo siempre está presente, tanto en las fases de estabilidad clínica como durante las exacerbaciones1,2. Cuando los antioxidantes residentes en el pulmón son insuficientes para neutralizar la carga oxidativa existente, se produce el denominado estrés oxidativo. Entonces, las especies reactivas de oxígeno y los radicales libres, como el peróxido de hidrógeno (H2O2), el anión superóxido (O2_) y el radical hidroxilo (_OH), potencian la oxidación molecular. En estos casos, la presencia de las moléculas antioxidantes puede resultar imprescindible para restaurar el equilibrio, contribuir a mejorar los síntomas de la enfermedad y de la función pulmonar y disminuir la frecuencia de las exacerbaciones en los pacientes con EPOC.

Los tioles tienen la capacidad de neutralizar el estrés oxidativo interviniendo en el equilibrio de oxidación-reducción del glutatión, que puede adoptar una forma oxidada (GSSG) o una forma reducida (GSH). Esta última actúa protegiendo las células de la agresión de la oxidación, preservando su homeostasis y llegando a regular la aparición de la apoptosis3.

La NAC tiene capacidad mucolítica, antioxidante y antiinflamatoria4. Además, llega a tener una cierta capacidad regenerativa pulmonar al actuar sobre la vía aérea periférica y sobre el parénquima pulmonar: en la vía aérea periférica es capaz de disminuir el grosor de su pared y reducir la hiperplasia glandular5; y en el parénquima pulmonar puede reducir el grado de enfisema, tal y como se ha podido demostrar en modelos animales de enfisema inducido por elastasa o por cloruro de cadmio con posterior tratamiento de NAC administrado con la dieta6,7 (fig. 1). Ambas condiciones, mejoría sobre la vía aérea y el parénquima, pueden conducir a la reducción de la hiperinsuflación pulmonar, como se ha podido detectar en los pacientes tratados con NAC4,5.

Su capacidad inflamatoria se ha mostrado a varios niveles: inhibe la fijación de la bacteria al epitelio respiratorio bloqueando sus receptores, reduce la activación de los neutrófilos y restablece la capacidad de la autoinmunidad innata antiviral.

Este efecto ha sido estudiado mediante la modulación de la capacidad patógena de los virus de la gripe A y B y del virus sincitial respiratorio sobre las células alveolares de tipo II8. De hecho, existe un efecto clínico beneficioso de la NAC sobre la intensidad de los síntomas en pacientes afectados de gripe9.
La carbocisteína también mejora la velocidad del aclaramiento mucociliar, principalmente en situaciones de secreción mucosa patológica, como sucede en la EPOC10.

Los efectos antioxidantes y antiinflamatorios de esta molécula han sido demostrados a partir de estudios in vitro, preclínicos y clínicos. In vitro puede reducir la unión del Strepto- coccus pneumoniae a las células epiteliales de la faringe11 y reducir la molécula de adhesión intercelular (intercellular adhesion molecule) ICAM-1 en las vías respiratorias12.

Estudios preclínicos realizados in vivo han demostrado su capacidad de disminuir el desarrollo de enfisema en modelos de exposición al humo de tabaco en ratas13. Los estudios clínicos mecanísticos han demostrado capacidad para reducir los niveles de la peroxidación lipídica y de las citocinas proinflamatorias, como la interleucina 6, en pacientes con EPOC14.

La carbocisteína también tiene efectos a nivel micro-biológico, ya que puede inhibir la adhesión de los patógenos a las células. Experimentos realizados in vitro han demostrado que el tratamiento con carbocisteína reduce la adherencia de Moraxella catarrhalis sobre las células epiteliales de la faringe15.

Estudios clínicos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Las dos moléculas más estudiadas de este grupo, acetilcisteína y carbocisteína, se encuadran dentro del grupo de los mucolíticos por su capacidad demostrada sobre la fluidificación del moco bronquial. En cambio, desde el punto de vista clínico, los estudios realizados se han dirigido principalmente a determinar su eficacia sobre la reducción de la tasa de exacerbaciones de los pacientes con EPOC. A continuación se muestran los estudios clínicos más importantes realizados con acetilcisteína y con carbocisteína para demostrar su eficacia en reducir la tasa de exacerbaciones de los pacientes con EPOC (tabla 1).

Acetilcisteína

Estudio BRONCUS. Se realizó en 523 pacientes exacerbadores con niveles de GOLD II y III aleatorizados en dos ramas.

Manteniendo el tratamiento previo sin cambios, se añadían 600 mg al día de NAC o placebo durante tres años de seguimiento. No se observaron diferencias en los valores de volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1), capacidad vital forzada, tasa de exacerbaciones o calidad de vida. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes que no recibían tratamiento con corticoides inhalados, la NAC producía una disminución en la tasa de exacerbaciones. También se encontró una mejoría de la capacidad residual funcional en el grupo que recibió NAC16.

Estudio HIACE. Ensayo de un año en 120 pacientes con FEV1 medio de 54 %, para comparar NAC en dosis de 600 mg/12 h respecto a placebo.

El estudio mostraba una reducción en la tasa de exacerbaciones moderadas y graves, y una reducción del atrapamiento aéreo, pero sin reflejo sintomático asociado17.

Estudio PANTHEON. Incluía 1006 pacientes exacerbadores con niveles de GOLD II y III seguidos durante un año y aleatorizados para recibir NAC en dosis de 600 mg/12 h o placebo.

Los pacientes que habían recibido NAC presentaron menor tasa de exacerbaciones en seis meses de seguimiento, con incremento del tiempo hasta la primera exacerbación solo en los pacientes con GOLD II. En este estudio, el resultado era independiente del tratamiento con corticoides inhalados18.

Metaanálisis de Cazzola et al. Realizado sobre un total de 4155 pacientes con bronquitis crónica no obstructiva y con EPOC, seleccionados de 13 estudios con tratamientos de 600 mg/día y 1200 mg/día.

Ambas dosis reducían la tasa de exacerbaciones, pero los casos de EPOC se beneficiaban más de la dosis de 1200 mg/día19.

Los estudios clínicos desarrollados con NAC están bien diseñados y, aunque agrupan un número no muy elevado de casos, demuestran tener un efecto significativo sobre la reducción de la tasa de exacerbaciones. Sin embargo, las guías clínicas de la EPOC no llegan a aconsejar abiertamente este fármaco, debido en parte a que no queda claro el perfil de paciente al que puede ir dirigido ni la dosis final recomendada.

Tampoco se puede obviar la crítica planteada al diseño de algunos estudios en lo que respecta a su realización sobre una población china17,18, si bien parece poco consistente la argumentación de que podrían entrañar un efecto poblacional no reproducible en caucasianos20.

A pesar de ello, los metaanálisis más recientes confirman su utilidad; la guía GOLD recomienda su uso en pacientes exacerbadores del estadio II21; y la guía de recomendaciones del American College of Chest Physicians, en el documento conjunto realizado con la sociedad canadiense del tórax22, reconoce que el tratamiento con NAC reduce la tasa de exacerbaciones y es bien tolerado, aunque también apunta que el número de casos incluidos en los estudios sigue siendo limitado.

Carbocisteína

Estudio de Allegra. Ensayo italiano que incluía 662 pacientes con EPOC aleatorizados en tres ramas, que recibían carbocisteína diaria, placebo o carbocisteína semanal durante seis meses. El resultado mostró reducción de las exacerbaciones, con un incremento del tiempo libre existente hasta la primera exacerbación en el grupo que recibía carbocisteína diaria23.

Estudio de Grillage. Tras seleccionar 109 pacientes con EPOC, se aleatorizaron en dos ramas, carbocisteína y placebo, durante seis meses; en este caso, no se llegó a demostrar efecto del fármaco sobre la tasa de exacerbaciones24.

Estudio PEACE. Es la serie más amplia de las realizadas con carbocisteína. Aleatoriza 709 pacientes con EPOC de exacerbaciones frecuentes en dos ramas de tratamiento, carbocisteína y placebo, durante un año. El resultado fue favorable al uso de carbocisteína, ya que con este tratamiento se reveló una reducción significativa de las exacerbaciones. La mayoría de los pacientes no estaban recibiendo tratamiento con corticoides inhalados25.

Ninguno de estos estudios realizados con carbocisteína, como tampoco otros anteriores que incluían menos casos, ha permitido efectuar análisis de sus datos agrupados por ser demasiado heterogéneos entre sí. Por ello, las guías vienen a recomendar el tratamiento con carbocisteína de manera limitada como medida para reducir las exacerbaciones de la EPOC, y sigue siendo necesario reunir más información a partir de nuevos estudios controlados22.

Más recientemente, la nueva revisión Cochrane sobre el tema aborda un nuevo metaanálisis de los estudios llevados a cabo con mucolíticos en la EPOC26. Los autores concluyen que el tratamiento con estos fármacos puede producir una ligera reducción de las exacerbaciones y un pequeño efecto sobre la calidad de vida en general.

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