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La opinión de La Opinión de CRUZ GONZÁLEZ VILLAESCUSA Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario de Valencia.

La prevención de agudizaciones con la broncodilatación dual (LABA/LAMA)

Broncodilatación en la EPOC

El tratamiento farmacológico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) está enfocado a dos objetivos fundamentales: la disminución y el control de los síntomas y la prevención del riesgo futuro, que implica prevenir la progresión de la EPOC, prevenir y tratar las exacerbaciones y reducir la mortalidad1.

Actualmente, los broncodilatadores inhalados de larga duración son la base del tratamiento farmacológico de la EPOC1,2.

La broncodilatación tiene como objetivo aliviar la obstrucción bronquial, reducir la hiperinsuflación y mejorar la capacidad de ejercicio.

Las actuales clases de fármacos, β2-adrenérgicos y anticolinérgicos, funcionan relajando el tono del músculo liso de las vías respiratorias, pero si queremos cumplir los objetivos propuestos no podemos limitarnos a que los broncodilatadores mejoren la función pulmonar y disminuyan los síntomas, sino que necesitamos tratamientos encaminados a prevenir la progresión de la enfermedad, que demuestren mejoras a través de múltiples resultados, funcionales, fisiológicos, centrados en el paciente y que prevengan acontecimientos futuros como las agudizaciones.

Las agudizaciones de la EPOC son episodios de empeoramiento de los síntomas habituales de la enfermedad, más allá de la variación diaria y que requieren un aumento o cambio de medicación. Estos episodios tienen una gran importancia dentro de la historia natural de la EPOC porque no solo ejercen un impacto relevante sobre la morbimortalidad, sino también sobre la calidad de vida del paciente. La agudización es uno de los motivos más frecuentes por el que los pacientes con EPOC acuden a los servicios sanitarios, por lo que determinar los factores de riesgo de las agudizaciones y prevenirlas se ha convertido en uno de los objetivos prioritarios en el manejo de la enfermedad.

El estudio ECLIPSE3 ha demostrado que tener agudizaciones previas es el mejor factor predictivo para futuras agudizaciones, aportando solidez a la existencia de un paciente con EPOC que es más susceptible a las exacerbaciones: es lo que llamamos fenotipo agudizador.

El objetivo principal del tratamiento de los pacientes con agudizaciones frecuentes es prevenirlas.

Se ha comprobado que los broncodilatadores de larga duración, tanto LAMA (long-acting muscarinic anta-gonist) como LABA (long-acting β-agonists), reducen las exacerbaciones, aunque en los estudios disponibles hasta el momento, los LAMA han demostrado una mayor eficacia que los LABA en este aspecto4.

Tanto las guías de práctica clínica nacionales como las internacionales1,5 recomiendan el uso de broncodilatadores de larga duración, tanto anticolinérgicos (LAMA) como β2-adrenérgicos (LABA), como tratamiento de base para el paciente con EPOC, solos o en combinación, y reservar el uso de antiinflamatorios como los corticoides inhalados y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (iPDE4) para aquellos pacientes que presentan dos o más agudizaciones moderadas o graves al año.

Aunque la combinación de broncodilatadores es una práctica común y recomendada en las guías de manejo de la EPOC1,5, la evidencia que apoyaba su uso era muy escasa; sin embargo, en los últimos años, el desarrollo de combinaciones a dosis fijas de dos broncodilatadores de acción prolongada con diferente mecanismo de acción (LAMA + LABA) representa un avance en el tratamiento de la EPOC puesto que ha demostrado incrementar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos adversos comparado con el incremento de dosis de un único broncodilatador1,5.

Actualmente disponemos de cuatro combinaciones fijas de este tipo: indacaterol/glicopirronio, umeclidinio/vilanterol, formoterol/aclidinio y tiotropio/olodaterol. Para entender si son una buena opción para prevenir las exacerbaciones, hay que revisar los resultados de los que disponemos hasta este momento.

De las combinaciones disponibles, la que ha generado más información es la combinación indacaterol/glicopirronio.

Indacaterol-glicopirronio vs Salmeterol-fluticasona

Sabemos que la administración de una combinación de LABA/LAMA ha mostrado mayor eficacia, comparado con LAMA en monoterapia, para prevenir las agudizaciones leves y moderadas, concretamente en pacientes con EPOC moderada-grave y al menos una agudización el año anterior.

El ensayo SPARK6 es el primer estudio que evalúa el efecto en la prevención de las exacerbaciones de una combinación de dosis fija de un LABA + LAMA (indacaterol/glicopirronio) frente al LAMA en monoterapia.

Es un estudio de 64 semanas, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos y con control activo que se llevó a cabo en 2224 pacientes con EPOC grave o muy grave, y al menos una exacerbación en el año previo que requirió corticoides sistémicos y/o antibióticos. El objetivo principal era demostrar la superioridad de la combinación de indacaterol/glicopirronio frente a glicopirronio en la tasa de exacerbaciones moderadas a graves de la EPOC, y el objetivo secundario clave era demostrar la superioridad de la combinación comparada con tiotropio respecto a la tasa de exacerbaciones moderadas o graves de EPOC durante el período de tratamiento.

El resultado fue una reducción significativa (p = 0,038) del 12 % en la tasa anual de exacerbaciones moderadas y graves en comparación con glicopirronio y una reducción del 14 % en la tasa global de exacerbaciones (leves, moderadas y graves) en comparación con tiotropio.

El estudio LANTERN7 evaluó el efecto de indacaterol/glicopirronio en comparación con salmeterol/fluticasona (SFC) en pacientes con EPOC moderada a grave sintomáticos con antecedentes de una exacerbación o menos el año anterior. Aunque era un objetivo secundario, se demostró que la tasa anual de exacerbaciones moderadas y graves fue significativamente menor en el grupo tratado con indacaterol/glicopirronio que en el grupo de SFC, con una reducción del riesgo del 31 %, y además se observó que se prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación reduciendo el riesgo de tener este tipo de exacerbaciones en un 35 % comparado con SFC (p = 0,028); esto demuestra que la combinación indacaterol/glicopirronio es una opción de tratamiento en pacientes con EPOC sintomáticos con antecedentes de una exacerbación el año anterior, lo que ofrece ventajas adicionales al tratamiento con SFC.

En cuanto a la combinación de aclidinio/formoterol, no disponemos de un estudio cuyo objetivo principal sean las exacerbaciones. Lo que se ha demostrado hasta ahora en el análisis conjunto de los estudios pivotales8 es una reducción del 29 % de la tasa de exacerbaciones moderadas-graves en comparación con placebo (; 0,05) medida mediante la utilización de recursos sanitarios (HCRU) y la reducción de la tasa de cualquier tipo de exacerbación en comparación con placebo y aclidinio, así como mayor tiempo hasta la primera exacerbación medida por el cuestionario EXCAT-RS y por el HCRU.

La tasa de cualquier tipo de exacerbaciones con aclidinio/formoterol fue menor (24 %) que con placebo, sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas.

Respecto a la combinación de umeclidinio/vilanterol 62,5/25 μg, ninguno de los estudios realizados fue específicamente diseñado para mostrar eficacia en la reducción de exacerbaciones, siendo evaluada como una variable secundaria en todos los casos y para la que no pudo inferirse significación estadística de acuerdo con el análisis realizado.

La combinación más recientemente aprobada, olodaterol/tiotropio, tiene en marcha en estos momentos el estudio cuyo objetivo principal son las exacerbaciones, y pronto dispondremos de resultados.

Conclusión

Por último, acaban de publicarse los resultados del primer estudio diseñado específicamente para evaluar el efecto de la combinación indacaterol/glicopirronio frente a SFC en las exacerbaciones de la EPOC en los pacientes más graves (FEV1 ≥ 25 y 60 %) con antecedentes de una o más exacerbaciones de la EPOC en los últimos 12 meses que hayan requerido glucocorticoides y/o antibióticos sistémicos9 (Estudio FLAME).

Este estudio demuestra que indacaterol/glicopirronio es más efectivo que SFC en la prevención de exacerbaciones en pacientes con EPOC, con una historia de exacerbaciones durante el año previo (reduce un 17 % las exacerbaciones moderadas-graves frente a SFC, aumenta el tiempo hasta la primera exacerbación y reduce el riesgo de este tipo de exacerbación en un 22 %), con lo que proporciona la primera evidencia sobre el efecto a largo plazo de la broncodilatación dual en la reducción de las exacerbaciones en una población con EPOC de moderada a grave con un historial de exacerbaciones.

Los resultados de este estudio sitúan a indacaterol/glicopirronio como primera línea de tratamiento en pacientes con EPOC, con riesgo de agudizaciones, por delante de las combinaciones que contienen corticoides inhalados.

Bibliografía

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