La opinión de CARLOS ANTONIO AMADO DIAGO Servicio de Neumología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander (Cantabria).

La doble broncodilatación y la función cardíaca: ¿amigos para siempre?

Introducción

La patología cardiovascular es muy frecuente entre los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Si bien en su forma grave la primera causa de mortalidad es la insuficiencia respiratoria, entre los pacientes con EPOC leve o moderada la principal es, además del cáncer de pulmón, la patología cardiovascular1.

La Guía Española de la EPOC (GesEPOC) recomienda la doble broncodilatación para la mayor parte de los pacientes con esta enfermedad, por su capacidad para mejorar la función respiratoria, aumentar la calidad de vida, incrementar la tolerancia al ejercicio y disminuir las agudizaciones2. El uso en combinación de los agonistas b2 de acción prolongada, o LABA (long-acting b2-agonists), y los antagonistas de receptores muscarínicos de larga acción, o LAMA (long-acting muscarinic antagonists), permite una interacción sinérgica que favorece una broncodilatación más potente que la de sus  monocomponentes por separado3. Sin embargo, los efectos cardiovasculares de los broncodilatadores siempre han sido controvertidos. La aparición de nuevas técnicas de imagen, como la resonancia magnética nuclear (RMN), permite evaluar de manera precisa la función cardíaca, aportando nueva información sobre la interacción de la función pulmonar y la cardíaca. Este artículo pretende analizar la evidencia disponible sobre los posibles efectos de los broncodilatadores sobre la función cardíaca.

 

Posibles efectos deletéreos de la doble broncodilatación sobre el aparato cardiovascular

Los LABA actúan farmacológicamente activando los receptores b del sistema simpático, responsables de aumentar la frecuencia cardíaca, y la presión arterial, poniendo en marcha una serie de factores que se asocian con mayor riesgo cardiovascular. Existe evidencia de que los LABA tienen efectos que podrían afectar indirectamente al corazón al alterar los niveles de glucosa y potasio, además de la frecuencia cardíaca y el intervalo QTc4,5. A pesar de estos efectos, se dispone de la suficiente evidencia sobre la seguridad y la tolerabilidad de los LABA a nivel cardíaco —incluso en estudios que incluían pacientes con patología cardiovascular— como para considerarlos una opción segura6,7.

Por otra parte, el efecto de la inhibición del sistema parasimpático puede actuar aumentando la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el intervalo QT de manera similar a la de los LABA. Aunque de forma poco consistente, los LAMA se han asociado con el riesgo cardiovascular, específicamente con la cardiopatía isquémica8.

A pesar de las características de los monocomponentes, el uso en combinación de los dos fármacos no parece acarrear un mayor riesgo cardiovascular que el de los broncodilatadores por separado9. En varios ensayos clínicos realizados comparando la doble broncodilatación con sus monocomponentes y con placebo se encontró un perfil de seguridad tolerable. En algunos de ellos no se encontraron diferencias a nivel de complicaciones cardiovasculares entre la doble broncodilatación y el placebo10. Otros estudios han sugerido que el uso de la doble broncodilatación en la vida real no aumenta, en comparación con la monoterapia, el riesgo de infarto de miocardio, ictus o arritmias, aunque sí el de insuficiencia cardíaca11. Diversos autores han propuesto, para conseguir un mayor perfil de seguridad, utilizar en la doble broncodilatación dosis menores de LAMA y LABA que en monoterapia, pero la propuesta no se ha llevado a cabo.

 

 

Efectos cardioprotectores de la doble broncodilatación

La EPOC se caracteriza por ser una enfermedad heterogénea compuesta por distintas variables clínicas, siendo una de las más relevantes la hiperinsuflación. Esta alteración aparece como consecuencia de la ausencia de retroceso elástico pulmonar combinada con la limitación al flujo espiratorio, y se ha asociado a menos capacidad de ejercicio, a más disnea y, sobre todo, a más mortalidad12; la hiperinsuflación afecta a la estructura de los pulmones, que, al aumentar de tamaño, ejercen mayor presión sobre la cavidad torácica, con lo que disminuye la perfusión sanguínea pulmonar. Se la ha vinculado con alteraciones en la estructura y la función cardiovascular, como un bajo volumen de llenado diastólico del ventrículo izquierdo determinado por ecocardiografía, o bajo gasto cardíaco, sin cambios en la fracción de eyección, bajo volumen de llenado del ventrículo izquierdo, bajo volumen sistólico y menor volumen telediastólico determinados por RMN13. El volumen telediastólico es una de las maneras más sencillas de estimar la precarga. Esta variable se relaciona de manera logarítmica con el volumen sistólico, uno de los principales determinantes del gasto cardíaco.

Los broncodilatadores actúan disminuyendo la limitación al flujo espiratorio y, por tanto, rebajando la hiperinsuflación, pudiendo llegar a mejorar la función cardíaca de manera indirecta. Curiosamente, el primer estudio que evaluó el efecto de terapias para la EPOC sobre el corazón o pretendía como objetivo primario investigar la doble broncodilatación, sino comparar el papel del fluorato de fluticasona asociado a vilanterol inhalado en 45 pacientes con EPOC y con hiperinsuflación definida como un volumen residual mayor del 120 % del predicho, con una mejoría mayor o igual al 7,5 % tras el uso de 400 μg de salbutamol inhalado; se trataba, pues, de pacientes con al menos un pequeño grado de hiperreactividad bronquial. Los pacientes incluidos recibieron tratamiento seguido de placebo o placebo seguido de tratamiento durante siete días, con un período de lavado de otros siete días entre ambos brazos. Aunque la función miocárdica no cambió, se evidenció un aumento del volumen telediastólico del ventrículo derecho (5,8 mL/m2) y del volumen telesistólico del ventrículo izquierdo (3,63 mL/m2) determinados mediante RMN cardíaca14.

También ha sido evaluado el efecto de la doble broncodilatación con glicopirronio administrado junto a indacaterol sobre la función cardíaca en pacientes con hiperinsuflación. El estudio Effect of lung deflation with indacaterol plus glycopyrronium on ventricular filling in patients with hyperinflation and COPD (CLAIM) evaluó el efecto de esta combinación utilizando el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo determinado mediante RMN como variable principal. Se incluyeron 60 pacientes con EPOC e hiperinsuflación, en este caso definida como un volumen residual de más del 135% y una obstrucción posbroncodilatación de menos del 80 %. Los efectos se evaluaron a los 43 días del inicio del tratamiento, y los pacientes fueron seguidos durante 73 días para evaluar los efectos adversos de la medicación. En este caso, se encontró una mejoría de 5,23 mL/m2 en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo y una mejoría del flujo sanguíneo microvascular, ambos determinados mediante RMN15.

Estos estudios sugieren que el uso de doble broncodilatación en pacientes con EPOC e hiperinsuflación puede tener un efecto cardioprotector a pesar de lo que puede sugerirse por sus efectos betaadrenérgicos y anticolinérgicos descritos previamente.

 

 

Conclusión

Los pacientes con EPOC se ven expuestos a un elevado riesgo cardiovascular. Por su mecanismo de acción, cabría temer que los LAMA y los LABA podrían exacerbar este riesgo. Sin embargo, la doble broncodilatación parece no favorecer más que sus monocomponentes la aparición de eventos cardiovasculares. En pacientes con EPOC e hiperinsuflación, los broncodilatadores pueden mejorar diversos parámetros de la hemodinámica cardíaca.

En todo caso, se necesitan estudios a largo plazo para evaluar cómo se traduce este efecto en cuanto a la aparición de eventos cardiovasculares e, incluso, en cuanto a su papel cardioprotector.

 

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