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La opinión de DR. BORJA G. COSÍO PIQUERAS Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

Corticoides inhalados en la EPOC

Introducción. Papel de los C.I en la EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una obstrucción crónica y progresiva al flujo aéreo que no es completamente reversible con tratamiento broncodilatador y que se asocia a un proceso inflamatorio de las pequeñas vías aéreas y del parénquima pulmonar en respuesta a la inhalación de diversas sustancias nocivas, especialmente humo del tabaco1

Dado que, por una parte, la respuesta inflamatoria parece ser responsable de la lesión de las vías respiratorias y del parénquima pulmonar que caracteriza la EPOC y, por otra, que los corticoides inhalados (CI) disminuyen la inflamación bronquial en el asma2., diversos estudios han tratado de evaluar el papel de los CI en el tratamiento crónico de la EPOC. Hay que señalar aquí que el papel de los corticoides sistémicos en el tratamiento de los episodios de agudización de la EPOC está bien establecido3,4.

Respuesta a los corticoides en la EPOC

En la EPOC, a diferencia del asma, la utilización de CI en monoterapia aporta pocos beneficios clínicos y no puede prevenir el deterioro de la función respiratoria. En ese sentido, conocer los mecanismos moleculares de actuación de los glucocorticoides (GC), así como las posibles causas de insensibilidad a éstos, tiene un gran interés científico y probablemente importantes implicaciones clínicas.

Los GC son poco efectivos en controlar la inflamación crónica que subyace en la etiopatogenia de la EPOC. Varios estudios han demostrado que ni las células ni las citocinas ni las proteasas implicadas en su desarrollo son suprimidas por los GC5.. El efecto demostrado del humo del tabaco sobre la disminución de la actividad de las histonas desacetilasas podría explicar, al menos en parte, la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con EPOC y asmáticos fumadores.

Estudios clínicos con corticoides inhalados en la EPOC

El empleo de CI en la EPOC ha sido motivo de debate desde sus inicios, existiendo dos corrientes antagónicas sobre su utilización como fármaco modulador de la inflamación en la EPOC.

A finales de la década de 1990, cuatro megaestudios (ISOLDE, LungHealthStudy, EUROSCOP y EstudioPulmonar de la Ciudad de Copenhage) investigaron si el tratamiento con CI podía detener la pérdida progresiva de FEV1 (volumen máximo espirado en el primer segundo de una espiración forzada) que caracteriza a la EPOC6,9.

Todos ellos englobaban un número elevado de pacientes y tenían un mínimo de 3 años de duración, pero existían algunas diferencias en su metodología, criterios de inclusión y dosis de CI que se exponen en la tabla 1.

A pesar de estas diferencias, ninguno de ellos demostró que el empleo crónico de CI redujera el ritmo de pérdida de función pulmonar en pacientes con EPOC, aunque en el estudio ISOLDE6., que fue el que incluyó pacientes más graves y dosis más altas de CI, se halló una reducción del 25% en el índice de exacerbaciones y una mejor calidad de vida relacionada con la salud.

El LungHealthStudy9. también mostró que el tratamiento con triamcinolona se asociaba con una pequeña reducción en síntomas, número de visitas médicas no programadas de causa respiratoria e hiperreactividad bronquial (HRB).

No obstante, existen algunos casos de pacientes con EPOC que muestran mejoría tras el tratamiento con CI, y que presentan un proceso inflamatorio caracterizado por mayor presencia de eosinófilos y óxido nítrico exhalado (FENO) elevado, similar al encontrado en pacientes asmáticos.

Estos pacientes no están generalmente representados en las guías de tratamiento, ya que la mayoría de ensayos clínicos realizados con CI solos o en combinación con broncodilatadores de efecto prolongado excluyeron de manera sistemática a pacientes con diagnóstico de asma, atopia,individuos con aumento del 12% o más de 200 ml del FEV1 posbroncodilatadores,y por supuesto no realizaron test de broncoprovocación.

Combinación de glucocorticoide y agonista b de acción prolongada inhalados

Varios estudios importantes han demostrado que la combinación de agonistas b de acción prolongada (LABA) y CI tiene utilidad en el tratamiento crónico de la EPOC10,11.

Así, el estudio TRISTAN10. objetivó una mejoría significativa del grado de obstrucción al flujo aéreo tras un año de tratamiento combinado frente a LABA (salmeterol) o CI (fluticasona) en solitario, así como una reducción en los síntomas diarios con mejoría del estado de salud.

Los pacientes con obstrucción grave (FEV1 < 50 %) experimentaron una reducción del índice de exacerbaciones del 30 %. Las razones de la mayor efectividad del tratamiento combinado son todavía especulativas, pero se han propuesto que la sobrerregulación de receptores b producida por los CI y la potenciación del efecto antiinflamatorio de los GC producida por LABA pueda explicar los efectos observados10..

El estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), el mayor estudio que se ha hecho sobre la EPOC, incluyó a 6000 pacientes procedentes de 444 centros de un total de 42 países de todo el mundo, incluidas las Américas, Europa, Oceanía, Asia y África12..

La variable principal de valoración en el estudio TORCH fue el efecto de la combinación SFC (salmeterol/fluticasona) 50/500 mg frente a placebo sobre la mortalidad por todas las causas durante 3 años en pacientes con EPOC entre moderada y grave. Los resultados del estudio TORCH han sido motivo de debate científico por su gran trascendencia clínica y comercial.

No hubo diferencias estadísticamente significativas (el valor de p fue 0,052) entre la combinación SFC y placebo, pero se ha considerado que esta diferencia es clínicamente significativa, ya que hubo una diferencia del 17 % en la disminución del riesgo relativo; la reducción absoluta fue del 2,6 %. Sin embargo, sus efectos sobre la función pulmonar, con una reducción de 16 ml/año en el descenso anual del FEV1 respecto al placebo (39 ml/año), la mejoría de los síntomas y de la calidad de vida relacionada con la salud, y la reducción del 25 % en la frecuencia global de exacerbaciones y un 17% en el número de hospitalizaciones han posicionado a la terapia combinada como tratamiento de primera elección en los pacientes graves y con riesgo de exacerbaciones, con independencia de los síntomas (GOLD C y/o D).

Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOC

La presencia de pacientes con EPOC y asma con respuestas diferentes a los CI refleja probablemente la existencia de una variedad de fenotipos de enfermedad de las vías respiratorias que se caracterizan por procesos patogénicos, expresión clínica y respuesta terapéutica diferenciados13.

En este contexto se han explorado algunos biomarcadores potencialmente capaces de predecir la respuesta al tratamiento con CI. Una serie de estudios demuestran que la mayoría de los pacientes que responden a los corticoides presentan inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Ampliamente demostrado en el asma, también en la EPOC la eosinofilia en el esputo inducido está asociada a la respuesta a corticoides sistémicos e inhalados a corto plazo14,15..

En el estudio de Leigh et al.16., que incluyó 40 sujetos con EPOC entre moderada y grave, hubo un 38 % de pacientes con esputo eosinofílico (definido con eosinófilos ³ 3%). En este grupo, el tratamiento con budesónida a dosis altas normalizó el porcentaje de eosinófilos, disminuyó la disnea y produjo un incremento pequeño pero estadísticamente significativo del FEV1 comparado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia no mostraron beneficios.

El FENO, que se correlaciona con la inflamación eosinofílica de la vía respiratoria, no ha demostrado ser un biomarcador eficiente en predecir la respuesta favorable en EPOC17. aunque los pacientes con EPOC y niveles elevados de FENO bronquial presentaron disminución de síntomas y mejoría de función pulmonar tras 4 semanas de tratamiento con fluticasona inhalada18.

Tratamiento de la EPOC hiperreactiva

La HRB es otro componente posible de la enfermedad de las vías respiratorias. El estudio de mayor envergadura que evaluó la reactividad bronquial a la metacolina como un objetivo secundario del tratamiento fue llevado a cabo por el LungHealthStudy- Group9 con triamcinolona inhalada.

El grupo tratado no evidenció cambios en la tasa de caída de la función pulmonar, aunque sí disminuyó la HRB, los síntomas y la utilización de servicios médicos. De todas maneras, otros estudios con menor número de pacientes no mostraron cambios en la reactividad bronquial usando otros CI.

Un estudio reciente que evaluó la efectividad de la combinación budesónida-formoterol más tiotropio o placebo y que no excluyó a pacientes hiperreactivos demostró importantes efectos sobre la función pulmonar, síntomas y sobre todo, exacerbaciones, lo cual puede indicar un camino a seguir a la hora de seleccionar pacientes para este tipo de ensayos19.

Efectos adversos

Los CI en los pacientes con EPOC no están exentos de efectos secundarios. Los más frecuentes son leves, como la disfonía, la fragilidad vascular y la candidiasis. Otros efectos son más cuestionados, debido a la comorbilidad y multitratamientos de estos enfermos, como las cataratas, la disminución de la densidad ósea o la supresión del eje hipotálamo-hipofisario.

Neumonía

Los resultados del estudio TORCH son inequívocos en demostrar un aumento en la incidencia de neumonía en los pacientes tratados con CI12. con una tasa de neumonía del 19 % a lo largo de 3 años de seguimiento, sin que hubiera un aumento de mortalidad.

En un metaanálisis20. se confirma que los CI se asociaron a mayor riesgo de neumonía respecto a los controles, pero no a un aumento de la mortalidad.

Conclusiones

Los CI en combinación con LABA son eficaces en la prevención de exacerbaciones y mejoría en la calidad de vida y función pulmonar, lo que justifica su utilización en los pacientes con EPOC más graves y con frecuentes exacerbaciones.

No obstante, debería optimizarse el perfil de paciente candidato a beneficiarse más de este tratamiento, buscando un perfil de pacientes con más hiperreactividad o mayor inflamación eosinofílica, para evitar efectos adversos y mejorar la eficiencia.

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