La opinión de La opinión de ELSA NAVAL SENDRA Jefa del Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Ribera. Alzira (Valencia).

Cómo y cuándo retirar los corticoides inhalados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Introducción recomendación del tratamiento con corticoides inhalados (CI)

Las actuales guías sobre el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son claras en la recomendación del tratamiento con corticoides inhalados (CI)1,2.

Tanto la actual guía GesEPOC como la estrategia GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) de 2017 consideran su indicación de primera línea en pacientes con síndrome de solapamiento de asma y EPOC (asthma-COPD [chronic obstructive pulmonary disease] overlap symdrom), abreviado como ACO, y de segunda línea en pacientes con alto riesgo (GesEPOC 2017) o con agudizaciones reiteradas y asimilables al grupo C y D (GOLD 2017) si persisten sintomáticos o con agudizaciones tras un tratamiento broncodilatador adecuado. Pero a pesar de las restricciones que siempre se han contemplado en ambas guías, todavía su uso es excesivo en la práctica clínica3.

Esta baja adherencia a las recomendaciones cobra mayor importancia si tenemos en cuenta los efectos adversos asociados al tratamiento prolongado con CI4 y la evidencia cada vez mayor sobre la eficacia de la doble broncodilatación basada en agonistas β2 de acción prolongada y antagonistas muscarínicos de larga duración, más conocida por sus siglas, LABA-LAMA (long-acting β2-agonists/long-acting muscarinic antagonists), en los pacientes con EPOC5-7. Ambas circunstancias incrementan las dudas sobre si mantener el tratamiento con CI o bien plantear su retirada.

En este sentido, podemos encontrarnos tres posibles escenarios en la práctica clínica: 1) aquella situación en la que se había iniciado un tratamiento con CI fuera de toda recomendación; 2) cuando, estando bien indicada su prescripción, el paciente alcanza un período de estabilidad y nos planteamos retirarlos con el fin de evitar los efectos adversos de su uso prolongado; y 3) cuando, a pesar de mantenerlos, el paciente no manifiesta mejoría. Es entonces cuando surgen nuevas cuestiones: ¿es segura su retirada?; y, en caso afirmativo, ¿sería más adecuado hacerlo de forma brusca o de forma escalonada?

Estudios sobre la retirada de CI

En la actualidad disponemos de estudios sobre la retirada de CI que aportan nuevas evidencias de los efectos de esta en diferentes circunstancias y permiten, por tanto, responder a algunas de las cuestiones planteadas.

• En un metaanálisis de tres ensayos clínicos8 (COPE, COSMIC,WISP), realizados todos ellos en población EPOC moderada-grave y al menos una agudización en el año previo, se concluyó que la retirada de CI no incrementaba de forma significativa el riesgo de exacerbaciones (odds ratio: 1,11; intervalo de confianza al 95 %: 0,84-1,46) y que el efecto en otros resultados, como función pulmonar y calidad de vida, no fue concluyente.

• En WISDOM9 se evaluaron pacientes con EPOC grave o muy grave (estadio GOLD 3-4: volumen espiratorio máximo en el primer segundo [FEV1] < 50 %) y al menos una exacerbación el año previo. Se incluyeron 2485 pacientes que recibieron triple terapia (tiotropio, 18 μg una vez al día; salmeterol, 50 μg cada 12 horas; y fluticasona, 500 μg cada 12 horas) durante al menos 6 semanas; posteriormente se aleatorizaron en dos brazos: en uno continuaron con triple terapia y en el otro se retiró el tratamiento con CI de forma escalonada a lo largo de 12 semanas.

No se observaron diferencias significativas en la tasa de exacerbaciones moderadas-graves o graves, ni en otros resultados como disnea y calidad de vida, pero sí se produjo una caída significativa del FEV1 en 43 mL (p = 0,001) al finalizar el estudio en los pacientes que habían suspendido los CI.

En un análisis a posteriori se pudo comprobar que esta pérdida de función no era progresiva, sino que permanecía estable a las dos semanas de retirar por completo el tratamiento con CI, momento en el que la pendiente de caída de función pulmonar se igualaba a la del grupo en triple terapia (p = 0,408)10.

Estos resultados apoyan la retirada escalonada de CI en pacientes EPOC grave en fase estable siempre y cuando se mantenga un tratamiento con doble broncodilatación, pero no permite descartar que exista un subgrupo de pacientes graves y con riesgo de agudización en el que la retirada de CI suponga un riesgo superior a la media.

Disponer de herramientas que nos permitan identificar mejor a los pacientes «respondedores» a los CI es la clave para optimizar este tratamiento, no exento de riesgos.

En este sentido, la eosinofilia es, sin duda, uno de los biomarcadores que más se está estudiando, aunque los resultados a día de hoy son controvertidos7,11,12.

• El estudio INSTEAD13, que comparaba la eficacia del indacaterol 150 μg con la de salmeterol/fluticasona (50/500 μg ) en pacientes con EPOC y FEV1 posbroncodilatador mayor del 50 % que habían recibido esta última combinación durante al menos tres meses y no habían sufrido agudizaciones en el año previo, tampoco observó diferencias en función pulmonar, grado de disnea, calidad de vida o frecuencia de agudizaciones en los pacientes que interrumpieron el CI. Los resultados de este estudio indican que los pacientes con EPOC moderada y sin agudizaciones durante un año (sin indicación de CI) pueden dejar los CI y usar indacaterol sin pérdida de eficacia13.

• Datos similares se han objetivado posteriormente en el estudio OPTIMO14, de diseño prospectivo no aleatorizado, llevado a cabo en condiciones de vida real. En este estudio se analizaron 816 pacientes con un FEV1 superior al 50 % y menos de dos agudizaciones en el año previo que estaban tomando LABA-CI. Según el criterio de los médicos participantes, el 59 % continuó y el resto interrumpió el CI. Los resultados mostraron que la retirada de CI en pacientes en los que esta terapia no está indicada no produce ningún deterioro de la función pulmonar, síntomas o exacerbaciones siempre que se mantenga un tratamiento con broncodilatadores de larga duración.

• Estos resultados han sido corroborados recientemente por Vogelmeier et al. en un estudio longitudinal y prospectivo de dos años de duración en el que se evaluó la retirada de CI en un subgrupo de pacientes. A pesar de que existían algunas diferencias significativas en las características basales en cuanto a la duración de la enfermedad o mejor función pulmonar en el grupo en que se retiró el tratamiento con CI, no se observaron diferencias significativas en síntomas, estado de salud o exacerbaciones.

Este es el único estudio que aporta información de retirada de CI tras dos años de seguimiento, no observándose incremento en el riesgo de exacerbaciones o deterioro en el impacto de síntomas medido a través del CAT.

La disparidad en los resultados puede deberse a diferentes factores, como el diseño del estudio o las diferentes características de los pacientes; pero, sobre todo, lo que más puede influir en los diversos resultados es el tratamiento broncodilatador que se instaura tras la retirada del CI. Por ello, esta retirada debe ir acompañada siempre de un tratamiento broncodilatador adecuado y acorde con la gravedad del paciente.

Salvo en WISDOM9, en el que la retirada de CI se realizó de forma progresiva, en el resto de los estudios no se especifica cómo se suspendieron, lo que dificulta establecer recomendaciones para la práctica clínica. Puesto que en estos estudios se excluyeron pacientes con diagnóstico previo de asma, los resultados no son extrapolables a los pacientes con ACO en los que el tratamiento con CI (combinado con broncodilatadores) es de primera elección1,2.

No existe un consenso claro de retirada de CI en las guías, pero la evidencia disponible ha permitido que la GesEPOC 2017 sea explícita y pionera en algunas de sus recomendaciones:

  • Retirar los CI en todos aquellos pacientes que los están recibiendo sin indicación, es decir, en los pacientes con obstrucción al flujo aéreo de leve a moderada (FEV1 > 50%) y que no hayan tenido agudizaciones durante el año previo.
  • En pacientes con ACO no se recomienda su retirada, pero se aconseja ir reduciendo la dosis de CI hasta conseguir la mínima dosis eficaz, al igual que el esquema terapéutico utilizado en asma.
  • En pacientes con fenotipo agudizador no es posible especificar una pauta de reducción del tratamiento en caso de estabilidad. Deberá realizarse según juicio clínico, empezando por la retirada de los fármacos que probablemente son menos activos o que presentan mayor probabilidad de efectos adversos a corto o a largo plazo como son los CI.
  • En pacientes que estén en tratamiento con CI y que no puedan ser incluidos en ninguno de las situaciones anteriores, no existe evidencia suficiente para recomendar su retirada, por lo que se deberá evaluar el beneficio-riesgo de forma individual.

Bibliografía

1. GESEPOC. Grupo de Trabajo de GesEPOC. Arch Bronconeumol. 2017;53(Suppl 1):2-64.

2.The Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. Disponible en: http://www. goldcopd.org/

3.. James GD, Donaldson GC, Wedzicha JA, Nazareth I. Trends in management and outcomes of COPD patients in primary care, 2000-2009: a retrospective cohort study. NPJ Prim Care Respir Med. 2014;24: 14015.

4.Price D, Yawn B, Brusselle G, Rossi A. Risk-to-benefit ratio of inhaled corticoesteroids in patients with COPD. Prim Care Respir J. 2013;22:92-100.

5.Donohue J, Worsley S, Zhu C-Q, Hardaker L, Church A. Improvements in lung function with umeclidinium/ vilanterol versus fluticasone propionate/salmeterol in patients with moderate-to-severe COPD and infrequent exacerbations. Respir Med. 2015;109:870-81.

6.Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, Grönke L, Hamilton A, Zhai D, et al. The lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat® is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via Accuhaler® (ENERGITO® study). Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:193-205.

7.Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers R, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016;374:2222-34.

8.Nadeem NJ, Taylor SJC, Eldridge SM. Withdrawal of inhaled corticosteroids in individuals with COPD: a systematic review and comment on trial methodology. Respir Res. 2011;12:107.

9.Magnussen H, Disse B, Rodríguez-Roisin R, Kirsten A, Henrik W, Tetzlaff K, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2014;371:1285-94.

10. Magnussen H, Tetzlaff K, Bateman ED, Watz H, Kirsten A, Wouters EF, et al. Lung function changes over time following withdrawal of inhaled corticosteroids in patients with severe COPD. Eur Respir J. 2016;47:651-4.

11. Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, Kirsten A, Magnussen H, Rodríguez Roisín R, et al. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post hoc analysis of the WISDOM trial. Lancet Respir Med. 2016;4:390-8.

12.Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2015;3(6):435-42.

13. Rossi A, Van der Molen T, Del Olmo R, Papi A, Wehbe L, Quinn M, et al. INSTEAD: a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD. Eur Respir J. 2014;44:1548-56.

14. Rossi A, Guerriero M, Corrado A. Optimo/AIPO study group. Withdrawal of inhaled corticosteroids can be safe in COPD patients at low risk of exacerbation: a real-life study on the appropriateness of treatment in moderate COPD patients (OPTIMO). Respir Res. 2014;15:77.

15. Vogelmeier C, Worth H, Buhl R, Criée C-P, Lossi NS, Mailänder C, et al. «Real-life» inhaled corticosteroid withdrawal in COPD: a subgroup analysis of DAC-CORD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:487-94.

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