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La opinión de La Opinión de MARÍA JOSÉ ESPINOSA DE LOS MONTEROS GARDE Adjunta de Neumología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Cómo mejorar la detección del déficit de alfa-1-antitripsina

Introducción

La alfa-1-antitripsina (AAT) es una proteína, aislada en 1955 por Herman Schultze, que recibió esta denominación por su localización en la banda α1 de las globulinas y su capacidad inhibitoria de la tripsina.

Unos años más tarde, en 1963, el Dr. Eriksson, del Hospital Universitario de Malmoe, relacionó la ausencia de la banda α del proteinograma con la existencia de enfisema en cinco de sus pacientes, definiendo lo que desde entonces conocemos como déficit de AAT.

En los años siguientes, Eriksson y colaboradores, y otros investigadores europeos y estadounidenses, describieron el patrón hereditario mendeliano simple autosómico y codominante; la capacidad inhibitoria de la elastasa del neutrófilo como principal función biológica de la AAT; la hipótesis del desequilibrio proteasa-antiproteasa como justificación del desarrollo de enfisema en los individuos con esta predisposición genética, y la asociación del déficit con hepatopatía en niños.

Posteriormente, se ha relacionado el déficit con otras patologías (vasculitis, paniculitis, fibromialgia), aunque la asociación no es tan clara como en el enfisema y la hepatopatía. Se han descrito más de 100 variantes de la AAT, que se denominan por orden alfabético en función de su recorrido electroforético, circunstancia que se ha convertido en el estándar para clasificar los diferentes fenotipos, aunque la mayoría no tienen traducción patológica1.

Los alelos normales, presentes en el 85-90 % de la población, se denominan M y expresan el 100 % de la AAT, lo que está relacionado con unos valores séricos de AAT superiores a 100 mg/dl. Los alelos deficitarios más frecuentes, S y Z, condicionan una expresión reducida de AAT, de manera que los heterocigotos SZ y los homocigotos Z presentan valores en sangre inferiores al 40 % y son considerados deficitarios graves y los que presentan las mani- festaciones clínicas de la deficiencia.

Por tanto, cuando hablamos de enfisema por déficit de AAT nos referimos a los individuos portadores de los alelos S y Z o dos alelos Z, que tendrán una concentración sérica de AAT inferior a 50 mg/dl.

Según indican los estudios epidemiológicos, en el conjunto de España se estima que puede haber alrededor de 12 000 portadores del genotipo ZZ y unos 400 000 del SZ2.

Recomendaciones actuales sobre la detección del déficit de alfa-1-antitripsina

La determinación sérica de AAT mediante nefelometría es la base del diagnóstico, y valores inferiores a 100 mg/dl deben hacer sospechar la existencia de algún alelo deficitario. Esta técnica se realiza en la mayoría de los centros, y la determinación de AAT se puede solicitar en las analíticas habituales.

En los casos en los que se detecten concentraciones bajas, se debe proceder al estudio del fenotipo para confirmar el déficit que, generalmente, se realiza mediante isoelectroenfoque (IEF). Dado que existe una concordancia entre los valores de AAT y el fenotipo, con este procedimiento se pueden resolver más del 80 % de los casos.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que el IEF tiene limitaciones en la diferenciación de algunas variantes poco frecuentes, con puntos isoeléctricos similares a los alelos normales, y no detecta alelos nulos.

Por esta razón, en los casos en los que no haya concordancia entre las cifras de AAT y el fenotipo se debe realizar la caracterización molecular del gen, mediante la determinación del genotipo por secuenciación3. Estas técnicas no están disponibles en todos los centros y suele ser necesario enviar las muestras de sangre o derivar al paciente al hospital de referencia.

El diagnóstico basado en el proteinograma sérico está en desuso por su falta de especificidad y, en cualquier caso, la sospecha a partir de él debe ser confirmada mediante las técnicas mencionadas anteriormente.

Situación actual del diagnóstico del déficit de AAT

El déficit de AAT constituye una predisposición genética para el desarrollo de patología hepática por acumulación de polímeros anormales, en los individuos portadores de alelos deficitarios, y patología pulmonar, fundamentalmente enfisema, por ausencia de AAT.

Sin embargo, existe una variabilidad importante en la expresión clínica de la enfermedad, de forma que se estima que aproximadamente el 15 % de los recién nacidos ZZ desarrolla una hepatitis neonatal, y de ellos un 5 % puede desarrollar cirrosis hepática en la edad pediátrica4.

En el caso de la patología pulmonar, la edad de aparición y la gravedad de la evolución vienen determinadas principalmente por el consumo de tabaco y, en menor medida, por la presencia de hiperreactividad bronquial e infecciones respiratorias de repetición, de manera que en ausencia de exposición al tabaco los individuos ZZ tienen una esperanza de vida similar a la población general, mientras que los fumadores ZZ generalmente desarrollan una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) a edades más precoces que los fumadores no deficitarios5.

En líneas generales, se podría afirmar que el 2% de los pacientes con EPOC podrían asociar, además, un déficit grave de AAT.

Esta variabilidad en la expresión clínica, unida a la condición de enfermedad de baja prevalencia, conlleva la existencia de un elevado infradiagnóstico del déficit de AAT, de manera que se calcula que menos del 10 % de los individuos con déficit grave de AAT están detectados. A ello se une el retraso en el diagnóstico del déficit de AAT, que se ha estimado entre 5 y 10 años después del diagnóstico de la EPOC6.

Esta situación de infradiagnóstico no se ha modificado significativamente en los últimos años, a pesar de las recomendaciones publicadas por diferentes sociedades científicas, según las cuales todo paciente con EPOC debe tener determinadas sus concentraciones plasmáticas de AAT para descartar esta deficiencia3,7.

Los pacientes con enfisema por déficit de AAT tienen un deterioro acelerado de la función pulmonar, especialmente si continúan fumando, lo que conlleva un peor pronóstico. Por este motivo, una detección precoz y un abandono también precoz del tabaco permiten instaurar el tratamiento adecuado, tanto de la EPOC como del déficit, y ralentizar la progresión del enfisema y asesorar al afectado y sus familiares sobre la transmisión de los alelos deficitarios a su descendencia.

Estrategias y recursos para la detección del déficit de alfa-1-antitripsina

La percepción de que al ser una enfermedad rara difícilmente nos encontraremos con un caso en nuestra consulta, junto al hecho de que no existe un tratamiento curativo para el déficit y que el tratamiento principal es el mismo que el de los pacientes con EPOC, condicionan una escasa predisposición a buscarlo.

Sin embargo, cualquier médico de Atención Primaria y cualquier neumólogo tiene muy presente la importancia de un diagnóstico, tratamiento y seguimiento de calidad de la EPOC por la elevada repercusión en tiempo, dedicación y consumo de recursos sanitarios que representan los pacientes con esta enfermedad.

Desde este objetivo de excelencia, en la atención a la población de pacientes con EPOC, el cribado de AAT se convierte en un estándar más de calidad, como ha quedado reflejado en la guía GesEPOC recientemente publicada8.

Desde esta perspectiva, la determinación de las cifras de AAT en una analítica ordinaria, una única vez en la vida del paciente con EPOC, es una medida fácil y poco costosa que aporta calidad asistencial ya que, más que buscar una enfermedad rara, el objetivo es asegurarnos de que nuestro paciente no suma un factor de mal pronóstico, como el déficit de AAT, a su condición de EPOC, y en ese 2% de casos en los que se detecta el déficit grave se pueden añadir al plan terapéutico general las recomendaciones específicas de su condición genética, como el tratamiento sustitutivo cuando está indicado.

Además del estudio del fenotipo mediante IEF y del genotipo mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en los centros hospitalarios que dispongan de estas técnicas, la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, a través del Registro Español del Déficit de Alfa-1-antitripsina (REDAAT), pone a disposición de los profesionales sanitarios que tengan dificultades de acceso al diagnóstico genético, un circuito de diagnóstico mediante muestras de sangre en papel secante que se pueden solicitar a través de la web (www.redaat.es) para el estudio del fenotipo, y también puede facilitar el estudio del genotipo en sangre total en su laboratorio de referencia así como asesoramiento clínico sobre la patología9-10.

Conclusiones

Aunque el déficit de AAT es una enfermedad minoritaria y como tal la mayoría de los médicos no se encontrarán con ningún caso en su consulta, su cribado sistemático en la población de pacientes con EPOC, que sí son una constante en nuestra práctica clínica diaria, constituye un indicador de calidad asistencial dada la facilidad de su realización mediante la determinación de los valores de AAT en sangre.

La detección precoz de ese 2 %, que aúna el diagnóstico de EPOC y déficit grave de AAT, contribuirá a mejorar su pronóstico, por la temprana insttauración de medidas preventivas (abandono del tabaco) y terapéuticas generales y específicas, y la posibilidad de asesoramiento genético.

Por tanto, la principal vía de mejora en la detección del déficit pasa por incluirlo como indicador de calidad asistencial en el seguimiento del paciente con EPOC más que por su condición de enfermedad de baja prevalencia.

Bibliografía

1. Blanco I. Déficit de alfa-1-antitripsina: fisiopatología, enfermedades relacionadas, diagnóstico y tratamiento. Barcelona: Editorial Respira; 2012.
2. Blanco I, de Serres F, Cárcaba V, Lara B, Fernández- Bustillo E. Alpha-1 antitrypsin deficiency PI*Z and PI*S gene frequency distribution using on maps of the world by an inverse distance weighting (IDW) multi- variate interpolation method. Hepat Mon. 2012;12 (10HCC)x7434.
3. Vidal R, Blanco I, Casas F, Jardí R, Miravitlles M; Comité del Registro Nacional de Pacientes con Déficit de Alfa-1-antitripsina. Diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1-antitripsina. Arch Bronconeumol. 2006;42(12): 645-59.
4. Hussain M, Mieli-Vergani G, Mowat AP. Alpha-1 antitrypsin deficiency and liver disease: clinical presentation, diagnosis and treatment. J Inherit Met Dis. 1991;14(4):497-511.
5. Seersholm N, Kok-Jensen A, Dirken A. Survival of patients with severe AATD with special reference to non-index cases. Thorax. 1994;49:695-8.
6. Stoller JK. Clinical features and natural history of severe alpha-1-antitrypsin deficiency. Roger S. Mitchell lecture. Chest. 1997;111:123S-8s.
7. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Res- piratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1-antitryp- sin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168 (7):818-900.
8. Grupo de trabajo de GESEPOC. Guía práctica para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) – Guía Española de la EPOC (GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2012; 48(Supl 1):2-58.
9. Rodríguez F, Jardí R, Costa X, Cortina M, Galimany R, Vidal R, et al. Rapid screening for alpha-1-antitrypsin deficiency in patients with chronic obstructive pulmonary disease using dried blood specimens. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166 (6):814-7.
10. Lara B, Morales P, Blanco I, Vendrell M, de Gracia X, Monreal M, et al. Registros de enfermedades respira- torias en España: fundamentos y organización. Arch Bronconeumol. 2011;47(8):389-96.

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