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La opinión de La opinión de: BERNARDINO ALCÁZAR NAVARRETE FEA Neumología. Área integrada de gestión de Medicina. Hospital de Alta Resolución de Loja. Granada.

Broncodilatación dual en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Introducción. El tratamiento farmacológico de la EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un problema de salud pública a nivel mundial, tanto por su elevada prevalencia (afecta al 10 % de la población adulta en España) como por ser la tercera causa de muerte solo por detrás de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, además de ser una de las causas más frecuentes de años de vida vividos con discapacidad1.

El tratamiento farmacológico de la EPOC está enfocado a dos objetivos fundamentales: la disminución y el control de los síntomas por un lado (reflejado en la disminución de la disnea, la mejora de la calidad de vida relacionada con la salud y la mejora de la tolerancia al ejercicio) y la disminución del riesgo futuro (determinada por la disminución de las agudizaciones, la disminución de la mortalidad y la modificación del deterioro de la función pulmonar medida por el volumen espiratorio máximo en el primer segundo [FEV1])2.

De todos los objetivos anteriormente enunciados, hasta la fecha ningún tratamiento farmacológico ha conseguido modificar la historia natural de la enfermedad ni la disminución de la mortalidad, salvo el abandono del tabaco y la oxigenoterapia domiciliaria en los casos en los que está indicada.

Las guías de práctica clínica españolas e internacionales3 recomiendan el empleo de broncodilatadores de larga duración (BDLD), de cualquiera de las dos familias farmacológicas existentes en la actualidad (LAMA [long-acting antimuscarinic agents] y LABA [long-acting beta-adrenergic agents]), como tratamiento de base para el paciente con EPOC, solos o en combinación, reservando el empleo de la medicación antiinflamatoria (corticoesteroides inhalados [CI] e inhibidores de la fosfodiesterasa 4 [iPDE4]) para aquellos pacientes que presentan dos o más agudizaciones moderadas o graves en el año anterior.

Sin embargo, a pesar de los avances obtenidos en el tratamiento actual que se han visto reflejados en una disminución de la mortalidad por EPOC en Europa4, cerca del 80 % de los pacientes con EPOC siguen permaneciendo sintomáticos, con variaciones de su estado de salud incluso diarias, y que afectan a su calidad de vida, la capacidad de ejercicio y la capacidad de relación social5.

El objetivo de esta revisión es explicar los avances que supone la broncodilatación dual (entendida como el empleo de LAMA y LABA de última generación, denominada QVA149 como la suma de indacaterol y glicopirronio en un único dispositivo) para el control de los pacientes con EPOC.

Broncodilatación dual en la mejora de la función pulmonar

Los primeros estudios farmacológicos realizados en pacientes con EPOC con QVA149 mostraron que la combinación de dos broncodilatadores en un único dispositivo mejoraba la función pulmonar a los 7 días de tratamiento frente a indacaterol y placebo, alcanzando la significación estadística y la diferencia clínica mínima relevante6.

Los datos de este estudio fueron confirmados en uno de los ensayos clínicos pivotales de QVA149, el estudio SHINE7, que comparó la eficacia de QVA149 frente a sus monocomponentes y tiotropio administrado de forma abierta o placebo, en pacientes con EPOC de moderada a grave, durante 26 semanas de tratamiento.

En este estudio, QVA149 mostró diferencias estadísticamente significativas en el FEV1 valle frente a placebo (200 ml), tiotropio (80 ml), glicopirronio (90 ml) e indacaterol (70 ml), y produjo además una broncodilatación mantenida en el tiempo.

Otro ensayo clínico realizado para demostrar la superioridad de QVA149 frente a salmeterol-fluticasona en la mejoría de la función pulmonar es el estudio ILLUMINATE8, en el que se distribuyó aleatoriamente a 523 pacientes a recibir durante 26 semanas salmeterol-fluticasona 50/500 μg o QVA149. En este estudio, aquellos pacientes incluidos en el grupo de QVA149 presentaron una mejoría de la función pulmonar con respecto al grupo de salmeterol-fluticasona clínica y estadísticamente relevante (área bajo la curva del FEV1 entre las 0 y 12 h de la semana 26 de 0,138 l; intervalo de confianza [IC] al 95 %, 0,100-0,176; p >; 0,0001). Estas diferencias se mostraron durante todo el tiempo de estudio y fueron clínicamente relevantes desde la semana 12 de tratamiento.

Broncodilatación dual en la reducción de síntomas

Las mejoras de la función pulmonar observadas inicialmente con QVA149 deberían reflejarse en la sintomatología de los pacientes. Esta hipótesis ha sido confirmada de forma constante en numerosos estudios realizados con QVA149, de los que el estudio BLAZE9 es el único específicamente diseñado para mostrar estas diferencias como objetivo primario.

En este ensayo clínico aleatorizado de diseño cruzado con tres períodos de tratamiento se incluyeron 246 pacientes a recibir QVA149, tiotropio o placebo en un período de 6 semanas de tratamiento. Se demostró que el QVA149 era más eficaz que el tiotropio en la mejoría de la disnea medida mediante el índice transicional de disnea (TDI, transition dyspnea index) frente a placebo, al alcanzar la diferencia mínima clínicamente relevante (mejoría del TDI QVA149 frente a placebo, 1,37; IC al 95 %, 0,95-1,79; p >; 0,001). QVA149 mostró mejorías estadísticamente significativas respecto a tiotropio en la disnea medida mediante el TDI (QVA149 frente a tiotropio, 0,49 puntos; IC al 95 %, 0,07- 0,91; p = 0,021).

En el estudio SHINE, QVA149 mostró mejorías de la disnea medida mediante el TDI frente a los monocomponentes, tiotropio y placebo, alcanzando la significación clínica solo frente a placebo (mejoría del TDI, 1,09; p >; 0,001).

Si estos resultados se muestran como el porcentaje de pacientes que presentó mejorías clínicamente relevantes en el TDI (≥1 punto), QVA149 era superior a tiotropio (68,1 % de QVA149 frente a 59,2 % frente a tiotropio; p = 0,004) y placebo (68,1 % de QVA149 frente a 57,5 % de placebo).

Otro estudio en el que también se evaluó la mejoría de la disnea como objetivo secundario fue el estudio ILLUMINATE, en el que se apreció cómo la broncodilatación de QVA149 mejoró la disnea medida mediante el TDI frente a salmeterol-fluticasona a 26 semanas, sin alcanzar la significación clínica (mejoría del TDI de QVA149 frente a salmeterol- fluticasona, 0,76 puntos; IC al 95 %, 0,26 a 1,26; p = 0,0031).

La mayoría de los estudios de broncodilatación dual se han realizado comparándola con un solo BDLD o frente a la asociación de BDLD y CI. Recientemente se han presentado los datos del estudio QUANTIFY10, en el que se comparó la eficacia de la broncodilatación dual frente a dos BDLD administrados de forma separada (formoterol y tiotropio) en 934 pacientes con EPOC moderada-grave.

En este estudio, QVA149 mejoró de forma más intensa el porcentaje de pacientes que presentaban mejorías clínicamente relevantes del TDI frente a la otra rama de tratamiento (49,6 % en la rama de QVA149 frente a 42,4 % de la rama de tiotropio y formoterol, p = 0,033).

Además de las mejorías observadas en la disnea a lo largo de los estudios anteriormente citados, otros impactos de la broncodilatación dual han sido demostrados en la calidad de vida relacionada con la salud, medida mediante el cuestionario respiratorio de Saint George (SGRQ, St. George’s Respiratory Questionnaire).

En el estudio SHINE, la broncodilatación dual mejoró las puntuaciones del SGRQ frente a placebo (diferencias del SGRQ de QVA149 frente a placebo, –3,01; p = 0,002) y tiotropio (diferencias del SGRQ de QVA149 frente a tiotropio, –2,13; p = 0,009) a 26 semanas de tratamiento, sin diferencias frente a los monocomponentes (indacaterol y glicopirronio). Al igual que en el análisis de las respuestas de la disnea, la broncodilatación dual incrementaba el porcentaje de pacientes con respuesta clínicamente relevante del SGRQ (≥4 pun- tos) frente a tiotropio y placebo.

Otro de los objetivos del tratamiento mencionados anteriormente, la tolerancia al ejercicio, también ha sido confirmada con el empleo de la doble broncodilatación.

El estudio BRIGHT11 fue diseñado para demostrar la mejoría de la tolerancia al ejercicio que ofrecía QVA149 frente a placebo, medida mediante el tiempo de esfuerzo cardiopulmonar. En este ensayo clínico aleatorizado, de diseño cruzado, con tres ramas de tratamiento (QVA149, tiotropio y placebo), con períodos de tratamiento de 21 días, la doble broncodilatación mostró mejorías de la tolerancia al ejercicio a 21 días de tratamiento frente a placebo en 60 segundos, sin que existieran diferencias frente a tiotropio.

Esta mejoría de la tolerancia al ejercicio estaba relacionada con mejorías de las medidas de hiperinsuflación tanto preejercicio como en el pico de esfuerzo (mejoría de la capacidad inspiratoria preesfuerzo de QVA149 frente a placebo 0,34 l, p >; 0,001, y mejoría de la capacidad inspiratoria en pico de esfuerzo de 0,21 l, p >; 0,001).

Broncodilatación dual en el control del riesgo futuro

En la actualidad, uno de los objetivos más importantes en el desarrollo de fármacos en la EPOC es la reducción y control del riesgo futuro referida a la disminución de las exacerbaciones. Hasta la fecha, solo los LAMA habían demostrado la capacidad de reducir agudizaciones moderadas y graves en pacientes con EPOC de una forma tan intensa como la conseguida por las asociaciones de LABA- CI a tenor de los resultados del estudio INSPIRE12. Sin embargo, se desconocía si la doble broncodilatación era capaz de reducir las agudizaciones con respecto al uso de BDLD de forma aislada.

Para contestar a esta pregunta se diseñó el estudio SPARK13, un ensayo clínico de 64 semanas de duración, en el que se distribuyó aleatoriamente a 2224 pacientes con EPOC grave o muy grave y al menos una agudización en el año previo, a tres ramas de tratamiento (QVA149, tiotropio de forma abierta o glicopirronio) con el objetivo primario de demostrar la superioridad de QVA149 frente a glicopirronio en la prevención de agudizaciones moderadas y graves.

El QVA149 demostró una disminución del 12 % del riesgo de agudizaciones moderadas y graves frente a glicopirronio de forma estadísticamente significativa (riesgo relativo [RR], 0,88; IC al 95 %, 0,77 a 0,99; p = 0,038), sin diferencias significativas frente a tiotropio (RR, 0,90; IC al 95 %, 0,79 a 1,02; p = 0,096).

Cuando se comparaban las diferencias entre las tasas anuales de agudizaciones (incluyendo leves, moderadas y graves) entre las tres ramas de tratamiento, se observó que la doble broncodilatación mejoraba de forma significativa la tasa de agudizaciones anuales frente a los dos LAMA, con una reducción del riesgo del 15 % (IC al 95 %, 0,77 a 0,94; p = 0,0012) de QVA149 frente a glicopirronio y del 14 % frente a tiotropio (IC al 95 %, 0,78 a 0,94; p = 0,0017).

Esta reducción del riesgo venía dada por la reducción del número de agudizaciones leves (aquellos incrementos de la sintomatología del paciente que no requieren del empleo de corticoesteroides orales y/o antibióticos así como visitas a Urgencias o ingresos hospitalarios), que disminuyeron más intensamente en la rama de tratamiento de QVA149 frente a glicopirronio y tiotropio (15% y 16%, respectivamente).

Conclusiones Broncodilatación Dual en la EPOC

El desarrollo del programa IGNITE acerca de la eficacia y seguridad de la broncodilatación dual para los pacientes con EPOC nos ha mostrado que puede ayudar a alcanzar los objetivos del tratamiento de la EPOC, tal como los recomiendan las diferen- tes guías de práctica clínica nacionales e internacionales.

La broncodilatación dual ha demostrado de forma consistente mejorías de la función pulmonar que alcanzan la relevancia clínica frente a placebo, tiotropio, salmeterol-fluticasona, indacaterol y glicopirronio.

Estas mejorías de función pulmonar son sostenidas en el tiempo, y se relacionan con mejorías de la sintomatología de los pacientes, referidas como mejoría de la disnea medida mediante el TDI, mejorías de la calidad de vida medidas mediante el SGRQ y, por último, mejorías de la tolerancia al ejercicio.

Uno de los aspectos más novedosos de este programa ha sido la demostración que la disminución de agudizaciones puede realizarse de forma más intensa con broncodilatación dual frente al empleo de BDLD en monoterapia, aunque queda por determinar si el empleo de la broncodilatación dual puede ser superior en la prevención de agudizaciones a las combinaciones de LABA-CI en pacientes con agudizaciones frecuentes.

Esta pregunta podrá ser respondida con los resultados del estudio FLAME14, actualmente en fase de reclutamiento de pacientes.

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