Caso clínico

Espectro clínico del déficit de alfa-1-antitripsina

Caso Clínico 1. Déficit de alfa-1-antitripsina

Varón de 65 años natural de Portugal. Alérgico a la penicilina y el metamizol (exantema cutáneo), ex fumador desde hace 19 años con un factor de exposición de 50 paquetes/año. Historia de paludismo a los 33 años y dermatitis seborreica.

En 1994, a los 46 años de edad, consulta por clínica de disnea de esfuerzo. Se realizó una espirometría que determinó una obstrucción grave, con unos valores de capacidad vital forzada (FVC) de 1510 ml y volumen espiratorio máximo en un segundo (FEV1) de 580 ml. La radiología convencional y la tomografía computarizada (TC) mostraron un enfisema pulmonar bilateral avanzado (fig. 1). Dada su edad y la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se remitióal paciente para evaluación de trasplante pulmonar. Como parte del protocolo de evaluación, se realizó una determinación de alfa-1-antitripsina (AAT) en suero, obteniendo valores de 24 g/dl con un fenotipo PiZZ. Fue aceptado para trasplante pulmonar y se le incluyó en lista activa, que el paciente abandonó por voluntad propia, por lo que en el año 1996 se inició tratamiento sustitutivo con AAT a dosis de 8 g/15 días por vía intravenosa.

Inició oxigenoterapia domiciliaria por insuficiencia respiratoria crónica en 1998. Ha requerido múltiples ingresos hospitalarios y consultas a urgencias por agudizaciones. En 2005, se detectó una infección por Micobacterium avium, por lo que realizó tratamiento con etambutol, claritromicina y rifampicina durante un año.

En la actualidad, presenta insuficiencia cardíaca secundaria a cor pulmonale en tratamiento diurético. Refiere disnea de mínimos esfuerzos, pero mantiene una vida autónoma con ciertas limitaciones de las actividades básicas de la vida diaria.

Su tratamiento habitual es tiotropio, teofilina, salmeterol con fluticasona 50/500 μg y salbutamol de rescate.

Funcionalmente se ha mantenido estable a lo largo del tiempo, con unas últimas pruebas funcionales respiratorias en abril de 2012: FVC 1,68 (34 %), FEV1 0,49 (13,8 %), FEV1 28 % y una gasometría arterial con 1 lpm O2, pH 7,38, pCO2 54, pO2 69, bicarbonato 31.

Caso Clínico 2. Déficit de alfa-1-antitripsina

Paciente de 61 años, no fumador, con antecedentes de hipertensión arterial, litiasis renal y divertículos de Meckel.

Diagnosticado de déficit de AAT (DAAT) en el año 2006 a raíz de un estudio de dolor abdominal y elevación de transaminasas. Se detectó cirrosis hepática con varices esofágicas y en el estudio etiológico se objetivaron niveles de AAT de 22 mg/dl con un fenotipo PiZZ.

El paciente se hallaba asintomático desde el punto de vista respiratorio, con pruebas funcionales respiratorias normales y sin afectación de parénquima pulmonar en la TC.

La función hepática presentó una evolución tórpida con descompensaciones ascítico-edematosas, episodios de encefalopatía hepática y hematemesis, por lo que se incluyó en lista activa de trasplante hepático. En marzo de 2012 ingresó por cuadro de choque septicémico secundario a una peritonitis bacteriana espontánea con encefalopatía hepática de grado IV e insuficiencia renal, que requirió intubación e ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Durante dicho ingreso, presentó empeoramiento de la función hepática, y finalmente se le realizó trasplante hepático sin complicaciones y con buena evolución posterior. En la biopsia del explante, se observó cirrosis hepática asociada a intensa bilirrubinostasis y depósito focal de AAT.

Se halla estable desde la intervención, en controles por hepatología y neumología, y persiste asintomático.

Tras el diagnóstico de DAAT, se realizó un estudio familiar que detectó DAAT en un hermano de 48 años, con valores de AAT en sangre de 24 mg/dl y fenotipo PiZZ.

En el estudio de este paciente destaca que no era fumador, estaba asintomático al diagnóstico y las pruebas funcionales respiratorias mostraron valores dentro de la normalidad: FVC 4,87 (90 %), FEV1 4,14 (100 %), FEV1/FVC 85 %, volumen residual 82 %, capacidad pulmonar total 95 %, constante de difusión para el monóxido de carbono (KCO) 103 %. El cribado de afectación hepática detectó elevación de transaminasas en la analítica, pero con ecografía hepática sin alteraciones. Sigue controles anuales por hepatología y neumología.

Discusión Caso

El DAAT es una enfermedad congénita potencialmente mortal con una gran variabilidad en su manifestación clínica.

La AAT es una proteína que se produce principalmente en los hepatocitos, para distribuirse posteriormente a sangre y tejidos, y cuya función es proporcionar protección contra las proteasas1. La afectación más frecuente es el enfisema pulmonar y las hepatopatías (colestasis neonatal, hepatitis juvenil, cirrosis hepática y hepatocarcinoma)2, por lo que se debe considerar como una enfermedad sistémica3.

El enfisema se ve favorecido por la baja concentración de AAT en sangre y tejido pulmonar, insuficiente para proteger el tejido conectivo del pulmón frente a los efectos destructivos de las proteasas, mientras que las hepatopatías son secundarias a la acumulación intrahepática de polímeros. El AAT también se ha descrito como causa de paniculitis necrotizante y vasculitis sistémicas y se sospecha que podría estar relacionada con un aumento del riesgo de desarrollar determinados cánceres4.

El gen de la AAT se caracteriza por un gran polimorfismo, pero en la práctica clínica el riesgo de presentar enfermedades se limita a los fenotipos PiZZ y a los raros fenotipos nulos o variantes raras4. Es una enfermedad infradiagnosticada que generalmente se detecta en fases avanzadas de la enfermedad.

Existe una importante variabilidad en la edad de inicio de los síntomas.

Hasta un 60 % de los individuos ZZ pueden desarrollar obstrucción crónica al flujo aéreo4, sobre todo si son fumadores. Sin embargo, más de la tercera parte de los individuos con DAAT no presenta manifestaciones patológicas, lo que indica que el DAAT por sí solo puede no ser suficiente para desarrollar la enfermedad, y que deben existir otros factores genéticos o ambientales favorecedores1,5.

La clínica respiratoria no aparece hasta la edad adulta, como demuestra un estudio realizado en Suecia en 103 adolescentes PiZZ diagnosticados en un cribado neonatal. En este estudio, no se encontraron diferencias en las pruebas de función pulmonar en los sujetos PiZZ frente a un grupo control de la misma edad6. En individuos fumadores, los síntomas aparecerán en una edad más temprana y serán más graves, mientras que en no fumadores y sin factores de exposición aparecerán más tardíamente o pueden no aparecer, por lo que serán diagnosticados frecuentemente mediante estudio familiar7.

La afectación hepática es más frecuente en edades tempranas; los adultos desarrollan manifestaciones hepáticas con mucha menor frecuencia que pulmonares y es infrecuente encontrar en una misma persona afectación pulmonar y hepática graves1.

El conocimiento de la historia natural de esta enfermedad ha mejorado desde su descubrimiento, pero aún quedan muchos aspectos por aclarar.

Se desconoce el porqué de esta variabilidad clínica, pero parece claro que el DAAT no es una enfermedad, sino una condición que predispone al desarrollo de diversas enfermedades1.

En el estudio de estos casos se observa que:

– Los pacientes con DAAT grave que reciben tratamiento sustitutivo, realizan un tratamiento adecuado para la EPOC y siguen las medidas higiénico-dietéticas oportunas pueden presentar una buena evolución con períodos de estabilidad clínica y funcional prolongados.

– Destaca la importancia de realizar un cribado en los familiares de los pacientes diagnosticados de DAAT que permita detectarlos a tiempo, ya que el diagnóstico precoz es clave para prevenir el desarrollo de complicaciones.

Bibliografía

  1. Blanco I, coord. Déficit de alfa-1-antitripsina: fisiopatología, enfermedades relacionadas, diagnóstico y tratamiento. Barcelona: Editorial Respira; 2012.
  2. Vidal R, Casas F, Jardí R, Miravitlles M; Comité del registro nacional de pacientes con déficit de alfa-1-antitripsina. Diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1- antitripsina Arch. Bronconeumol. 2006;42(12):645- 59.
  3. Sveger T, Piitulainen E, Arborelius M Jr. Lung function in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency. Acta Paediatr. 1994;83(11):1170-3.
  4. Needham M, Stockley RA. Alpha-1-antitrypsin deficiency: clinical manifestations and natural history. Thorax. 2004;59:441-5.
  5. Stockley RA. Alpha-1-antitrypsin: more than just deficiency. Thorax. 2004;59:363-4.
  6. American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Resp Clin Care Med. 2003;168:818- 900.
  7. DeMeo DL, Silverman EK. Alpha-1-antitrypsin defi- ciency 2: genetic aspects of alpha-1-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax. 2004;59(3):259-64.

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