Caso clínico

Cuando la broncodilatación en monoterapia no es suficiente

Cuando la broncodilatación en monoterapia no es suficiente.

Caso clínico 1

Varón de 58 años, exfumador desde hacía 4 años de 60 paquetes-año. El paciente consultó a su médico de familia en 2012 por disnea como único síntoma respiratorio, con una puntuación de 2 en la escala modificada de la Medical Research Council (mMRC). No había tenido agudizaciones los años anteriores.

A la exploración física destacaba un índice de masa corporal (IMC) de 20 y una hipofonesis generalizada a la auscultación respiratoria.

La puntuación en el cuestionario de síntomas COPD Assessment Test (CAT) fue de 11. La espirometría mostraba los siguientes valores: capacidad vital forzada (FVC: forced vital capacity), 3,36 L (84 %); volumen espiratorio máximo en un segundo (FEV1: forced expiratory volume), 1,89 L (58 %); y cociente FEV1/FVC, 56. En la radiografía de tórax se objetivaban signos de atrapamiento aéreo.

Se diagnosticó de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), de fenotipo enfisema, no agudizador, BODEx (Body mass index, bronchial Obstruction, Dyspnea and Exacerbations) 3, y se inició tratamiento broncodilatador en monoterapia con tiotropio.

A pesar del tratamiento, el paciente persistía con disnea mMRC 2, por lo que se le remitió a consulta de neumología. Se completó el estudio con volúmenes pulmonares y capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO: diffusing capacity for lung CO): capacidad pulmonar total (TLC: total lung capacity), 5,83 L (178 %); volumen residual (RV: residual volume), 4,82 L (229 %); capacidad inspiratoria (IC: inspiratory capacity), 2,21 L (76 %); cociente RV/TLC, 59 %; DLCO, 39 %; KCO (coeficiente de transferencia de CO), 60 %. En el test el de la marcha de seis minutos recorrió 480 m. En la tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) de tórax se objetivaron extensas áreas avasculares debidas a enfisema panacinar (fig. 1). La α1-antitripsina fue normal (146 mg/dL). La puntuación en el BODE (Body mass index, bronchial Obstruction, Dyspnea and Excercise) fue de 3.

Seguía siendo, por tanto, un estadio II GesEPOC, pero se aumentó el tratamiento a broncodilatación dual indacaterol-glicopirronio por persistencia de la disnea. En la reevaluación a los tres meses presentó mejoría del CAT, que resultó de 7 (impacto leve de síntomas), y de la disnea, con mMRC de 1

Caso clínico 2

Varón de 62 años, exfumador desde hacía 8 años de 80 paquetes-año, dislipémico y diabético de tipo 2 y en tratamiento con rosuvastatina y metformina.

Fue remitido a neumología en 2013 para estudio de EPOC. Refería criterios de bronquitis crónica de años de evolución, disnea mMRC 2 en los últimos meses y no había tenido agudizaciones respiratorias el año anterior. En la exploración física registraba un IMC de 29, una SpO2 del 96 % y auscultación cardiorrespiratoria sin alteraciones.

Se solicitó una espirometría forzada que mostró las siguientes cifras: FVC, 3,60 L (78 %); FEV1, 1,92 L (59 %); y FEV1/FVC, 63 %.

La radiografía de tórax y la analítica no revelaban alteraciones.

El diagnóstico fue de EPOC moderado, de fenotipo no agudizador y BODEx 3, estadio II de GesEPOC.

Se inició tratamiento con indacaterol y se le remitió a su médico de familia para control evolutivo. En 2015 el paciente volvió a ser remitido a neumología tras una agudización de su EPOC que motivó ingreso hospitalario. Clínicamente el paciente refería mejoría de la disnea, con mMRC de 1, así como, en función pulmonar, FEV1 de 2,03 L (61 %). Al revisar la historia, constaba una agudización respiratoria moderada en 2014 por la que tuvo que acudir a urgencias y que se trató con antibiótico más corticoide oral, así como una agudización respiratoria grave en 2015 que motivó su ingreso hospitalario. El diagnóstico seguía siendo de EPOC moderada, de fenotipo no agudizador y BODEx 3, pero las agudizaciones llevaron al cambio de tratamiento por el de doble broncodilatación.

Discusión Casos Clínicos

Los objetivos en el tratamiento de la EPOC son claros: reducir los síntomas crónicos de la enfermedad, disminuir la frecuencia y la gravedad de las agudizaciones y mejorar el pronóstico.

Pero el enfoque para conseguirlos ha cambiado en los últimos años. El mayor conocimiento de la enfermedad y la introducción de nuevos fármacos broncodilatadores han sido claves para plasmar en las guías el cambio en el manejo de la EPOC estable. La EPOC es compleja y heterogénea, y exigía una nueva propuesta de abordaje.

Todo ello quedó reflejado por primera vez y casi de forma simultánea en la publicación de GesEPOC1 y GOLD 20132. A pesar de sus diferencias (con defensores y detractores para cada una de ellas), hay que reconocer el enorme cambio que ambas han generado, al pasar de un enfoque centrado en la gravedad de la obstrucción a la propuesta de un tratamiento personalizado de la enfermedad.

En los casos clínicos antes expuestos, es GesEPOC la guía utilizada, por lo que será la que aquí servirá de referencia para la discusión.

Ambos casos clínicos se clasifican como EPOC de fenotipo no agudizador, BODEx 3, estadio II de GesEPOC.

El caso clínico 1 se trata de un fenotipo no agudizador con enfisema, y el caso clínico 2, con bronquitis crónica. Tanto en un caso como en otro, al tratarse de un fenotipo no agudizador, el tratamiento recomendado es de broncodilatador de larga duración (BDLD), bien en monoterapia o en combinación.

Entre los BDLD existen dos grandes familias: los adrenérgicos β2 llamados LABA (long-acting beta agonists) y los anticolinérgicos llamados LAMA (long-acting muscarinic antagonists).

En ambos casos clínicos, la propuesta de GesEPOC sería la monoterapia con BDLD. Ambas famílias han demostrado su eficacia en función pulmonar, síntomas, agudizaciones y calidad de vida, así que ¿con qué BDLD empezar primero, con LABA o con LAMA? Hoy por hoy disponemos de datos, resultado de ensayos clínicos, que podrían inclinar al clínico hacia una u otra familia según el resultado analizado, pero no hay suficiente evidencia científica para establecer una recomendación a favor de uno o de otro en una guía de práctica clínica.

En el caso clínico 1 se optó por tiotropio como BDLD en monoterapia.

El tiotropio fue el primer LAMA introducido, hace más de una década, y acumula hasta hoy la evidencia clínica suficiente para considerarlo como el método de referencia (gold standard) entre la familia de los LAMA.

Pero en este caso la monoterapia no fue suficiente y, como recomienda GesEPOC, a los pacientes que persisten en su sintomatología a pesar del tratamiento broncodilatador en monoterapia se les debe asociar un segundo BDLD de distinto mecanismo de acción. En este caso, se optó por indacaterol-glicopirronio, la primera terapia que incorporaba en un único dispositivo dos fármacos BDLD de famílias distintas LABA/LAMA de 24 horas de duración.

La asociación LABA/LAMA con indacaterol-glicopirronio mejora la función pulmonar cuando se compara con sus componentes por separado y con el tiotropio, y consigue mejorar de forma estadísticamente significativa el FEV1 valle frente al tiotropio (80 mL), indacaterol (80 mL) y glicopirronio (90 mL)3.

La doble broncodilatación con indacaterol-glicopirronio consigue también incrementar de forma significativa la puntuación del índice de transición de disnea (ITD) en un 0,49 (p = 0,021) en pacientes EPOC de moderada a grave intensidad (FEV1 entre el ≥30 <80 %) y con MRC 24.

En el caso clínico 2 se eligió indacaterol como primer escalón de tratamiento.

El indacaterol es un LABA de inicio rápido y de 24 horas de duración que proporciona mejoría en función pulmonar, disnea y calidad de vida frente a otros LABA como el salmeterol o el formoterol5,6.

En los años de seguimiento, el paciente mostró mejoría en cuanto a síntomas (mMRC y CAT) y estabilidad en cuanto a función pulmonar, pero se objetivó una tendencia a presentar agudizaciones de su EPOC. Al tratarse de un fenotipo no agudizador (ya que se daban menos de dos agudizaciones por año), no se contempla el uso de corticoides inhalados (CI), pero sí intensificar el tratamiento como recomienda GesEPOC.

En la práctica clínica, el uso de corticoides inhalados está sobredimensionado, sobre todo cuando unimos los conceptos de agudización y EPOC. La tendencia natural es la de introducir el CI cuando el paciente ha tenido alguna agudización; sin embargo, existen datos que demuestran que la doble broncodilatación sería el primer paso para reducir agudizaciones7 antes de introducir un CI por el riesgo de neumonía y de aumento de agudizaciones bacterianas8.

Los resultados del estudio LANTERN9 mostraron que el tratamiento con indacaterol-glicopirronio reducía de forma significativa la tasa de exacerbaciones moderadas o graves en un 31 % en comparación con la combinación de salmeterol/fluticasona (LABA/CI).

Asimismo, en el estudio SPARK7 se probó que el tratamiento con indacaterol-glicopirronio disminuía significativamente la tasa de todas las agudizaciones (leves, moderadas y graves) en un 15 % comparado con glicopirronio (p = 0,0012) y en un 14 % comparado con tiotropio 18 μg (p = 0,0017).

La tasa de agudizaciones de la EPOC moderadas o graves en un 12 % vs. glicopirronio (p = 0,038) disminuyó significativamente, con lo que se cumplía el objetivo principal; y también se alcanzó el objetivo secundario, puesto que la tasa de agudizaciones de moderadas a graves fue inferior numéricamente (10 %) en los pacientes con indacaterol-glicopirronio que en los pacientes con tiotropio 18 μg (p = 0,096).

Bibliografía

1. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Spanish Guideline for COPD (GesEPOC). Update 2014. Arch Bronconeumol. 2014;50(Suppl 1):S1-16.

2. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:347-65.

3. Bateman E, Ferguson GT, Barnes N, Gallagher N, Green Y, Henley M, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J. 2013;42(6):1484-94.

4. Mahler DA, Decramer M, D’Urzo A, Worth H, White T, Alagappan VK, et al. Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J. 2014;43:1599-609.

5. Dahl R, Fan Chung K, Buhl R, Magnussen H, Nonikov V, Jack D, et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled b2-agonist indacaterol versus twice- daily formoterol in COPD. Thorax. 2010;65:473-9.

6.Kornmann O, Dahl R, Centanni S, Dogra A, Owen R, Lassen C, et al. Once-daily indacaterol versus twice- daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J. 2011;37:273-9.

7. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013;1(3);199-209.

8. Wedzicha JA, Calverley PMA, Seemungal TA, Hagan G, Stockley RA. The prevention of COPD exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177: 19-26.

9. Zhong N, Wang C, Zhou X, Zhang N, Humphries M, Wang L, et al. LANTERN: a randomized study of QVA149 versus salmeterol/fluticasone combination in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:1015-26.

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