Las comorbilidades más frecuentes en la EPOC y su prevalencia son las siguientes:
A) Enfermedad cardiovascular:
B) Cáncer de pulmón (hasta el 20 %)
C) Trastornos psiquiátricos: ansiedad (10-33%); depresión (20-60 %).
D) Osteoporosis, osteopenia, osteoartritis (>50 %).
E) Disfunción muscular esquelética y pérdida de masa muscular (32 %).
F) Anemia (10-30 %).
G) Bronquiectasias (50 %).
H) Insuficiencia renal (20-22 %).
I) Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) (30-60 %).
J) Síndrome de apneas obstructivas durante el sueño (SAOS)* (10 %).
*Aproximadamente, el 20% de los pacientes con SAOS tienen EPOC y el 10% de los EPOC tienen SAOS. No obstante, el hecho de padecer una de estas enfermedades no favorece tener la otra; sin embargo, dado que son patologías tan prevalentes con frecuencia están asociadas, implicando un peor pronóstico cuando se asocian.
Existe una estrecha relación entre enfermedades cardiovasculares y EPOC. Diversos estudios han demostrado un incremento de la mortalidad cardiovascular en estos pacientes16. Las principales complicaciones de esta naturaleza asociadas con la EPOC son la enfermedad arterial coronaria, la IC, las arritmias, la disfunción ventricular derecha y la hipertensión pulmonar.
Enfermedad arterial coronaria
En diversos estudios se ha demostrado la existencia de una fuerte asociación entre la EPOC y la enfermedad arterial coronaria. A pesar de que la relación causal entre ambos procesos se ha atribuido clásicamente al consumo de tabaco, las evidencias epidemiológicas más recientes destacan la importancia de la inflamación sistémica en la patogénesis de la arteriosclerosis y la cardiopatía isquémica. También se ha demostrado recientemente que los pacientes con EPOC tienen una marcada respuesta inflamatoria sistémica17,18. En este sentido, se ha detectado en los individuos con EPOC un aumento en los valores de proteína C-reactiva (PCR), un conocido marcador de inflamación sistémica tanto en la fase estable como durante las exacerbaciones de la enfermedad19. Dado que la elevación de la PCR se ha relacionado también con la enfermedad arterial coronaria, se piensa que la patogénesis de ambos procesos puede partir de un aumento de la inflamación sistémica.
El empleo de bloqueadores b cardioselectivos parece ser seguro, por lo que no deberían retirarse si hay una buena tolerancia a ellos aun en presencia de una reagudización de EPOC. No obstante, para reducir al máximo la aparición de complicaciones, el tratamiento con estos fármacos debería iniciarse en dosis bajas e ir aumentándolas de forma gradual hasta alcanzar la dosis necesaria.
Insuficiencia cardíaca
El riesgo de desarrollar IC en los individuos con EPOC es 4,5 veces superior al de los controles sin esta enfermedad, tras hacer un ajuste por edad y factores de riesgo cardiovascular16. A pesar de ello, en la práctica clínica puede resultar difícil establecer un diagnóstico correcto de esta asociación. La determinación de las concentraciones plasmáticas de ciertos péptidos natriuréticos de tipo B (BNP) y sus precursores (fragmento N-terminal del propéptido BNP [NT-proBNP]) puede ser útil en este sentido. Una concentración baja en un paciente sin tratar indica que hay pocas probabilidades de que la IC sea la causa subyacente de los síntomas. Si se toma como punto de corte una cifra de BNP de 100 pg/dL, se obtienen cifras de sensibilidad y especificidad del 90 % y el 76 %, respectivamente, para el diagnóstico de IC20.
Aunque el tratamiento de la IC es similar en los pacientes con EPOC y sin EPOC, hay algunas peculiaridades que deberían tenerse en cuenta. Entre los fármacos para la EPOC que pueden influir en el pronóstico de la IC se encuentran los agonistas de los receptores adrenérgicos β2. Sin embargo, aunque el uso de estos fármacos se ha relacionado con un aumento de la incidencia de IC, arritmias, cardiopatía isquémica y muerte súbita, no hay suficiente evidencia para contraindicar su uso en la actualidad21. Por otra parte, las metilxantinas pueden provocar arritmias e IC debido a que provocan un aumento de la frecuencia cardíaca, por lo que deberían utilizarse con precaución. También deberían emplearse con cuidado los corticoides orales por el riesgo de retención hidrosalina que pueden ocasionar22.
Entre los fármacos para la IC que influyen en el pronóstico de la EPOC se encuentran los agentes bloqueadores β. No obstante, en diversos estudios se ha demostrado que estos fármacos no modifican el FEV1 ni la respuesta al tratamiento con agonistas adrenérgicos β2. Tampoco se ha evidenciado que provoquen un incremento en la incidencia de exacerbaciones en los pacientes con EPOC, por lo que deberían administrarse siempre que estén indicados y sean bien tolerados, dado que el beneficio de su administración supera el riesgo potencial de que se deteriore la función respiratoria. Por otra parte, no hay contraindicación para el empleo de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina ni de los antagonistas del receptor de la angiotensina.
Arritmias cardíacas
El riesgo de aparición de arritmias cardíacas está incrementado en la EPOC en comparación con la población general. Entre los factores que influyen en su desarrollo se encuentran la hipoxemia, la acidosis y la reducción del FEV1. Una de las más frecuentes es la taquicardia auricular multifocal, que se detecta a menudo durante las fases de exacerbación de la EPOC23,24. Entre los fármacos empleados para el manejo de la EPOC que pueden contribuir al desarrollo de arritmias cardíacas se encuentran los agonistas adrenérgicos β2, las teofilinas y los corticoides orales.
Disfunción ventricular derecha e hipertensión pulmonar
La disfunción ventricular derecha y la hipertensión pulmonar son frecuentes en la EPOC. En diferentes estudios se han obtenido cifras de prevalencia de hipertensión pulmonar en estos pacientes de entre el 20 % y el 30 %. En estos casos, los incrementos en la presión arterial pulmonar tienden a ser, en general, de leves a moderados9. Entre los factores que influyen en su desarrollo cabe destacar la hipoxemia crónica y el remodelado vascular. La disminución de la retracción elástica del pulmón y la hiperinsuflación dinámica, consecuencias bien conocidas del enfisema grave, pueden ser también responsables del desarrollo de hipertensión pulmonar y de la consiguiente disfunción ventricular derecha.
En relación con el pronóstico, en múltiples estudios se ha demostrado que la medida de la presión en la arteria pulmonar mediante cateterismo derecho en los pacientes con EPOC muestra una relación inversa con la supervivencia9. Se ha demostrado que en estos pacientes la única medida que aumenta la supervivencia es la oxigenoterapia domiciliaria cuando está indicada25.
Al igual que sucede con las enfermedades cardiovasculares, el riesgo de mortalidad cerebrovascular está incrementado en la EPOC con respecto a la población general6. La inflamación sistémica presente en estos pacientes podría contribuir a la activación del endotelio vascular y al desarrollo de disfunción endotelial, desestabilización de la placa aterosclerótica y aumento del riesgo de ictus. Entre los factores implicados en su patogenia se han señalado, además de la inflamación sistémica y la aterosclerosis, el tabaco, las infecciones por Chlamydophila pneumoniae, las alteraciones del intercambio gaseoso, la poliglobulia, las arritmias cardíacas, la IC y el empleo de fármacos estimulantes del sistema cardiovascular.
La aparición de una tromboembolia pulmonar en la EPOC es posiblemente más frecuente de lo que se pensaba. Su diagnóstico puede pasar desapercibido, dado que los principales síntomas de presentación de la embolia pulmonar se solapan con los de la exacerbación de la EPOC. Debido a ello, algunos autores sugieren que debería considerarse el diagnóstico de tromboembolia pulmonar en los pacientes que presenten una exacerbación aguda de EPOC sin causa desencadenante aparente. De hecho, en algunos estudios se han obtenido cifras de prevalencia de embolia pulmonar del 25% en pacientes con EPOC ingresados por una exacerbación grave de origen desconocido26.
Las infecciones respiratorias son frecuentes en la EPOC. Los factores que influyen en su desarrollo pueden tener relación con el sujeto (edad, consumo de tabaco), el ambiente (polución), la propia EPOC (alteración de los mecanismos de defensa pulmonar, anomalías de la deglución, colonización bronquial, complicaciones y otras comorbilidades) o el tratamiento de la enfermedad (uso de glucocorticoides, antibióticos y selección de cepas resistentes)27.
El cáncer de pulmón es una causa importante de mortalidad en la EPOC, con cifras que oscilan entre el 7% y el 38% según las series. Hay estudios que indican que incluso en etapas menos graves de la enfermedad, y especialmente en pacientes con enfisema pulmonar, existe un riesgo aumentado de cáncer de pulmón, como demostraron De Torres y sus colaboradores13,14.
La capacidad para mantener una contracción muscular repetida está reducida en los pacientes con EPOC, particularmente en aquellos con grados más graves de obstrucción28. Los factores que influyen en la aparición de disfunción osteomuscular en los enfermos con EPOC incluyen los períodos prolongados de inactividad relativa, la existencia de alteraciones nutricionales y el uso de glucocorticoides sistémicos. Además, es posible que la inflamación sistémica y el estrés oxidativo que pueden presentar estos individuos influyan también en el desarrollo de debilidad muscular y en la disminución de la tolerancia al esfuerzo.
Entre las recomendaciones para el manejo de estos enfermos cabe destacar su inclusión en un programa de rehabilitación pulmonar.
Es común en la EPOC la presencia de diabetes mellitus, que puede detectarse hasta en el 16,9% de los pacientes con esta enfermedad8. Incluso se ha demostrado que las mujeres con EPOC tienen un riesgo incrementado de desarrollar diabetes de tipo 2 en comparación con las que no tienen esta enfermedad. La implicación de algunas citocinas proinflamatorias, como la PCR, la interleucina (IL) 6 y el factor de necrosis tumoral (TNF), en la etiopatogenia de ambos procesos podría justificar esta asociación. Hay que tener en cuenta que la existencia de diabetes en los pacientes con EPOC constituye un indicador de enfermedad pulmonar más grave, con un curso más desfavorable. A medida que la enfermedad progresa, la aparición de osteoporosis es frecuente. Así, la prevalencia de esta comorbilidad puede llegar hasta el 25 % en los pacientes con EPOC grave29.
La preexistencia de inactividad física favorece el incremento de riesgo de fracturas vertebrales. Otros factores de riesgo potenciales para su desarrollo son la edad, el consumo de tabaco, la malnutrición y el empleo de corticoides sistémicos.
Por tanto, es muy importante que promovamos en nuestros pacientes la práctica del ejercicio regular y la abstención del tabaco. Debemos tener en cuenta la prescripción de suplementos de calcio y bifosfonatos dirigida por los hallazgos en tomodensitometría ósea.
Hay estudios que han demostrado la relación de EPOC y anemia30. Este hallazgo contrasta con la idea clásica que tradicionalmente ha puesto a la EPOC en relación con la policitemia secundaria, sin tener en cuenta que la anemia es un hallazgo frecuente en estos enfermos y que tiene marcadas implicaciones pronósticas. Así, Celli et al. demostraron, en el estudio pronóstico del índice BODE, que la disminución del hematocrito se asociaba a una mayor mortalidad1. Entre los factores de riesgo que influyen en el desarrollo de esta complicación en los pacientes con EPOC se encuentran la edad avanzada, la gravedad de la obstrucción al flujo aéreo, un índice de masa corporal bajo y la presencia de otras comorbilidades.
Los pacientes con EPOC tienen mayor riesgo de desarrollar depresión y ansiedad (hasta un 40 %) respecto a la población general (10%)31. Existe una relación bidireccional: la depresión y la ansiedad empeoran el pronóstico de la EPOC y aumentan el riesgo de exacerbaciones y de mortalidad; a su vez, la EPOC aumenta el riesgo de depresión31.
En el estudio de Martínez et al. se demostró que hasta casi una cuarta parte de los pacientes de EPOC con depresión presentaban peor calidad de vida, una capacidad del ejercicio mermada, mayor grado de disnea y una puntuación elevada en el índice BODE32.
En los últimos años ha aumentado el interés por conocer la influencia de las comorbilidades en los pacientes con EPOC. Los clínicos que atienden a estos enfermos deberían adoptar una visión integral que los ayude a familiarizarse con el manejo de las enfermedades asociadas y a identificarlas de forma temprana. El objetivo final es intentar reducir la morbimortalidad que presentan.
La importancia de desarrollar nuevas comorbilidades en fumadores con EPOC o sin ella viene dado por su impacto en la mortalidad. El índice de Cote es un instrumento que permite cuantificar cada comorbilidad en pacientes con EPOC y añade valor predictivo al pronóstico del paciente15.
En este estudio se evaluaron 730 pacientes a lo largo de una media de 4 años y se registraron 79 diferentes tipos de comorbilidades. Calculando el riesgo de mortalidad mediante la probabilidad proporcional de Cox, se construyó un modelo probabilístico con las comorbilidades significativamente asociadas a un exceso de riesgo de muerte. Se registraron 12 comorbilidades que de forma independiente permanecían en el modelo probabilístico y a las que se dio un peso específico de acuerdo con su tasa de probabilidad (HR) y se construyó el índice de Cote ya mencionado. En el trabajo de tesis doctoral cuyos resultados aparecen más abajo se ha calculado el índice de Cote para cada paciente y se han explorado las diferencias en los resultados de salud de cada grupo estratificado por los valores de este índice; uno de los objetivos principales era valorar la diferencia de desarrollo de comorbilidades en pacientes sin comorbilidad basal, ya fueran fumadores con EPOC o sin ella.
Los pacientes seleccionados para formar esta cohorte proceden de aquellos que habían sido remitidos por sus especialistas de neumología u otros médicos al Laboratorio de Pruebas Funcionales (LPF) del Hospital Universitario Miguel Servet (HUMS), en Zaragoza, entre enero de 1996 y diciembre de 2006. En este LPF se dispone de una copia en papel, además del soporte digital, de los resultados de las pruebas de función pulmonar (PFP) de todos los pacientes a los que se les realiza algún test de función respiratoria. Para la constitución de esta cohorte se revisaron todas las PFP realizadas durante el período indicado. Durante esta revisión se formaron dos grupos de participantes: pacientes fumadores con EPOC (grupo 1) y pacientes fumadores sin EPOC (grupo 2). La fase de recogida de los datos de evolución y de resultados de salud se desarrolló a lo largo de 2012.
Criterios de inclusión y exclusión
En el período de selección prefijado, se incluyeron para evaluación, 8684 PFP con calidad de realización de acuerdo con las guías de la American Thoracic Society (ATS)33 y con información clínica útil para la selección de participantes (véase más abajo). De este material se excluyeron las PFP de 3239 pacientes que no habían fumado nunca o que reflejaban una historia de tabaquismo inferior al equivalente a una cajetilla diaria durante 10 años.
De los 5445 pacientes con historia de tabaquismo superior a 1 cajetilla × día × 10 años, se excluyeron 4230 por: a) reflejarse algún tipo de comorbilidad crónica, como el asma; o b) tomar algún tipo de fármaco de forma regular para el tratamiento de enfermedades crónicas diferentes a EPOC (p. ej., antiinflamatorios para artritis reumatoide). En el resto de los 1215 pacientes no se reflejaba en la hoja de información demográfica la toma de ningún fármaco diferente a los de la EPOC o no constaba la presencia de enfermedad crónica alguna diferente de la EPOC.
A partir de esta cohorte, se establecieron dos grupos de pacientes según el cociente entre el FEV1 y la capacidad vital máxima (FVC) posbroncodilatador de su espirometría:
Grupo sin obstrucción al flujo aéreo (FEV1/FVC ≥ 0,70): 432 fumadores.
Grupo con obstrucción al flujo aéreo (FEV1/FVC < 0,70): 783 fumadores.
Para obviar potenciales sesgos de selección, se excluyeron: a) todos los pacientes que fallecieron en el curso del año siguiente a la realización de las PFP (n = 316); b) pacientes de menos de 40 años o de más de 70 (n = 119). Pese a todos los esfuerzos realizados en el seguimiento de los pacientes para la actualización de su estado vital, 50 de ellos fueron perdidos para el seguimiento. La cohorte final analizada está constituida por 730 participantes, dividida en dos grupos:
Grupo de control: 298 fumadores sin EPOC.
Grupo EPOC: 432 fumadores con una FEV1/ FVC < 0,7 posbroncodilatador. Estas características constituyen la definición actual de EPOC.
Durante el período de seguimiento, 229 fumadores sin EPOC (76,8 %) y los 432 pacientes con EPOC (100 %) contrajeron al menos una comorbilidad que requería alguna forma de tratamiento activo crónico (excepto neumonía).
El valor medio del número de comorbilidades desarrolladas en los dos grupos sin EPOC y con ella fue de 1,7 ± 1,5 y 3,4 ± 1,6 respectivamente (p < 0,001).
Las diferencias de incidencia entre ambos grupos y el número de comorbilidades desarrolladas se reflejan gráficamente en la figura 1.
En la figura 2 se ilustra el porcentaje de participantes de cada grupo (sin EPOC y con EPOC) que desarrollaron comorbilidades a lo largo del seguimiento. Se reflejan aquellas que fueron desarrolladas al menos por el 1% de los sujetos en alguno de los dos grupos. Así, la hipertensión arterial fue la principal morbilidad desarrollada en ambos grupos sin EPOC(30,5%) y con EPOC (43,7%), con una mayor incidencia en el grupo que tenía esta enfermedad (p = 0,03). Las siguientes morbilidades en frecuencia en ambos grupos fueron dislipemia y diabetes, que no acusaron diferencias entre grupos. Todas las neoplasias fueron más frecuentes en pacientes con EPOC. Alcanzaron diferencia significativa respecto a los fumadores sin EPOC el cáncer de pulmón (10,1% frente al 5,4%; p = 0,02) y el cáncer de cuello o laringe (3,7 frente al 0,9; p < 0,01). Las enfermedades vasculares también mostraron mayor incidencia en pacientes con EPOC, y alcanzaron significación estadística la arritmia completa por fibrilación auricular (AC×FA) (8,4% frente al 4,4%; p = 0,04), la IC (5,3% frente al 2,1%; p = 0,04) y la isquemia de extremidades inferiores (5,1% frente al 2,0%; p = 0,04). Entre las enfermedades respiratorias crónicas, el asma fue diagnosticada más frecuentemente en fumadores sin EPOC (9,1% frente al 2,5 %; p < 0,01); por el contrario, el diagnóstico de bronquiectasias fue mayor en el grupo con EPOC (5,1% frente al 1,7%; p = 0,03). La incidencia de neumonías fue mayor entre los pacientes con EPOC, pero no alcanzó significación estadística (12,5 % frente al 8,0%; p = 0,07). La única enfermedad crónica no respiratoria más frecuentemente diagnosticada en fumadores sin EPOC fue la correspondiente al grupo de «reumatismos», que incluye una miscelánea de artropatías excepto la osteoporosis (8,7% frente al 2,4%; p < 0,001).
Dado que la edad y el sexo son factores determinantes en el desarrollo de las enfermedades, se estudió la tasa de riesgo de desarrollar nuevas morbilidades en pacientes con EPOC respecto a fumadores sin EPOC ajustando este riesgo por edad, sexo y consumo de tabaco acumulado. Los valores se expresaron como HR, y su intervalo de confianza, al95% (IC95). El estadístico utilizado fue la prueba logarítmica proporcional de Cox con dependencia de tiempo (fig. 3).
Como puede apreciarse, la tasa de riesgo para desarrollar hipertensión, AC×FA, IC, enfermedades reumáticas y cáncer de cabeza o cuello en los pacientes con EPOC respecto a los fumadores sin EPOC una vez ajustada por edad, sexo y consumo de tabaco no es diferente. Se mantiene la EPOC como un factor de riesgo independiente para desarrollar cáncer de pulmón (HR: 1,85; IC95: 1,01-3,42), bronquiectasias (2,76; 1,08-6,78) y neumonías (1,29; 1,04-2,18). Por el contrario, en EPOC el riesgo de diagnóstico de asma fue menor que en fumadores sin EPOC (0,33; 0,15-0,72).
Cabe resaltar nuevamente que no se han incluido en este estudio las comorbilidades relacionadas específicamente con el sexo de los participantes: patología prostática, patología mamaria y patología genital femenina.
En la figura 4 se presenta la asociación entre comorbilidades. En el diagrama superior aparecen las once morbilidades con una incidencia superior al 4% entre los fumadores sin EPOC: hipertensión (31%), dislipemia (28%), diabetes (16%), SAOS (12 %), asma (9 %), neumonía (8 %), cardiopatía isquémica (7%), ansiedad/depresión (7%), reumatismos (7 %), cáncer de pulmón (5 %) y AC×FA (4 %). Las esferas están conectadas entre sí por una línea cuyo grosor representa el porcentaje de sujetos que padecen ambas morbilidades. Así, más de un 8 % de pacientes con hipertensión también padecen diabetes y dislipemia. No podemos establecer diferencias entre las asociaciones de morbilidades de nuestros fumadores con EPOC y sin EPOC respecto a los de otras series, dada la ausencia de información. Tampoco podemos establecer causalidad entre dichas asociaciones.
En el diagrama inferior de la figura se muestra el comorbidoma de los pacientes con EPOC. Existen trece morbilidades presentes en más del 5 % de pacientes: hipertensión (43%), dislipemia (25%), diabetes (13%), neumonía (12%), SAOS (10%), cáncer de pulmón (10 %), AC×FA (8 %), ERGE (8%), cardiopatía isquémica (8%), ansiedad/depresión (6 %), claudicación intermitente (5 %), accidente cerebrovascular agudo (ACVA) (5%) y bronquiectasias (5 %). Puede apreciarse como en el comorbidoma de la EPOC hay cuatro nuevas esferas (bronquiectasias, ERGE, claudicación intermitente y ACVA) y dos que han desaparecido: asma y enfermedades reumáticas.
Más de un 8 % de los pacientes padecen o bien HTA y dislipemia o bien HTA y diabetes. En los dos grupos estudiados (fumadores con EPOC y sin EPOC), la cardiopatía isquémica se relaciona con HTA, diabetes, dislipemia y SAOS. En ambos grupos, la neumonía está relacionada con la diabetes y la HTA. No existen diferencias sustanciales en las combinaciones de comorbilidades respecto a los dos grupos estudiados.
En la figura 5 se refleja el comorbidoma de riesgo de mortalidad de las morbilidades con una incidencia superior al 5 % y de aquellas otras que aun sin alcanzar este porcentaje se asociaron a un exceso de riesgo de mortalidad. La fuerza de la asociación se expresa como HR en relación con la muerte, representada por el centro del universo en forma de estrella. El diámetro de cada planeta indica su incidencia, y la distancia del planeta al centro representa en escala inversa la tasa de riesgo de muerte (1/HR): cuanto más próxima al centro se localice determinada morbilidad, mayor es el riesgo de muerte. Las esferas asociadas a un exceso de riesgo estadístico de muerte (1/HR> 1) están situadas dentro de la órbita de puntos negros. Puede apreciarse como el diagnóstico de cáncer de pulmón, páncreas, cabeza o cuello, fibrosis pulmonar, AC×FA, cirrosis hepática y osteoporosis conlleva para el conjunto de la serie un aumento del riesgo de muerte. Por el contrario, asma, dislipemia y SAOS son las morbilidades más alejadas y cuentan, por tanto, con el mejor pronóstico vital.
El número y tipo de comorbilidades en los pacientes con EPOC puede afectar al curso natural de la enfermedad. Nuestro estudio evidencia por vez primera su incidencia en pacientes sin comorbilidad significativa al inicio del estudio.
Tras un seguimiento medio de ocho años, las principales comorbilidades desarrolladas en fumadores con EPOC y sin EPOC son hipertensión, diabetes y dislipemia.
La presencia de EPOC en fumadores aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, bronquiectasias y neumonía respecto a los fumadores sin EPOC.
Por último, el desarrollo de comorbilidades no puede preverse por las características basales clínicas o funcionales de los fumadores excepto por la propia coexistencia de padecer EPOC.
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La oxigenoterapia en la enfermedad pulmonar 
