Artículos en revisión

Utilidad de la tomografía computarizada en la detección precoz del cáncer de pulmón en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

EPOC y Cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón (CP) es la causa más frecuente de muerte por enfermedad maligna.

Solo el 15 % de los pacientes con este tipo de cáncer continúan con vida después de cinco años, debido a que en la actualidad el diagnóstico generalmente se realiza en estadios avanzados1. El cribado con tomografía [axial] computarizada de baja dosis de radiación (TCBD) se ha propuesto como una herramienta útil que pretende reducir la mortalidad mediante su detección precoz en estadios tempranos, lo que permitiría un tratamiento con intención curativa2.

Es bien conocida la relación entre el CP y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)3. Además, el uso masivo de la TCBD ha permitido estudiar otros factores de riesgo asociados al CP, como es la presencia de enfisema radiológicamente detectado4.

La asociación entre estas dos enfermedades (EPOC y enfisema) potencia el riesgo de desarrollar CP5, lo que convierte a los fumadores con estas patologías en dianas ideales para los programas de cribado de CP. No obstante, el equilibrio entre el beneficio y el daño ocasionado por los programas de cribado debido al posible sobrediagnóstico genera un intenso debate6.

Para tratar de evitar los inconvenientes, se han propuesto índices específicos de riesgo de CP para pacientes con EPOC que tienen en cuenta criterios clínico-radiológicos (Chronic Obstructive Pulmonary Disease-Lung Cancer Screening Score [COPD-LUCSS])7 o funcionales (COPD-LUCSS por capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono [COPD-LUCS-DLCO])8, lo que permitiría seleccionar los de mayor riesgo minimizando los riesgos y facilitando su implantación.

La presente revisión pretende repasar el papel potencial del cribado de cáncer de pulmón con TCBD en la detección precoz de CP en pacientes con EPOC.

Introducción

El CP es la causa más frecuente de muerte por enfermedad maligna en los pacientes con EPOC9.

Estudios de seguimiento de cohortes9, epidemiológicos10 o farmacológicos11 demuestran que el CP se encuentra entre las principales causas de muerte, fundamentalmente en aquellos que padecen menor grado de obstrucción.

Numerosos estudios han comprobado que la EPOC y el enfisema son factores de riesgo para el desarrollo de CP independientes de la edad, el sexo, el consumo de tabaco y el índice de masa corporal (IMC)12.

Para intentar explicar esta asociación mortal se han descrito diversos mecanismos, entre los que destacan la presencia de inflamación crónica y estrés oxidativo, sobreestimulación de las células madre de la membrana basal alveolar, presencia de factores genéticos comunes, elementos epigenéticos y retención crónica de carcinógenos13.

En noviembre de 2011, el estudio National Lung Cancer Screening Trial (NLST), financiado por el National Institute of Health2, demostró por primera vez que realizar cribado con TCBD en una población seleccionada de fumadores activos o exfumadores producía una reducción de al menos un 20 % de la mortalidad por CP, con una disminución adicional de un 6,7 % de muerte por todas las causas. A partir de entonces, varias asociaciones médicas adoptaron en sus guías los criterios de inclusión de este último estudio para recomendar la realización de cribado de CP14.

Se desconoce el impacto potencial que podría tener realizar cribado de CP en pacientes con EPOC, pero estudios retrospectivos sugieren que aplicar esta estrategia a pacientes de alto riesgo como los pacientes con grado de obstrucción espirométrico de la Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) I-II podría producir un impacto incluso mayor que el obtenido en pacientes sin esta patología15.

La potencial aplicación de este cribado en pacientes con EPOC de la sanidad española podría ser de difícil aplicación por los potenciales costes en implementación operativa de los servicios especializados para realizarlos. La reciente descripción de índices como el COPD-LUCSS7 o el COPD-LUCSS- DLCO8, que utilizan elementos clínicos, funcionales respiratorios y radiológicos para elaborar índices de riesgo de desarrollar CP, permitiría seleccionar mejor a los pacientes de mayor riesgo.

EPOC y enfisema como factores de riesgo para cáncer de pulmón

Skillrud et al.3 fueron los primeros en describir, en la década de 1980, la asociación entre la obstrucción en la vía respiratoria y el CP. Durante diez años siguieron dos poblaciones de fumadores: una de 113 individuos con EPOC y otra de 113 sin EPOC. Tras ese período, un 8,8% de los pacientes con EPOC habían desarrollado CP, en contraste con el 2% que se registró entre los fumadores sin EPOC. Esta asociación fue independiente de la edad y del consumo acumulado de tabaco, lo que certificaba la asociación independiente de la obstrucción y el CP.

Pero la EPOC incluye dos procesos patógenos diferentes: afectación de la pequeña vía respiratoria (bronquitis crónica) y del parénquima pulmonar o enfisema. Fue el grupo de De Torres et al.4 el que por primera vez exploró la asociación independiente de cada uno de estos fenómenos con el CP. En una población de pacientes que participaba en un programa de cribado de cáncer de pulmón, encontró que el enfisema detectado radiológicamente fue el principal factor asociado al diagnóstico de CP (riesgo relativo [RR]: 2,51; intervalo de confianza al 95 % [IC95]: 1,01-6,23).

Unos meses más tarde, Wilson et al., en Pittsburg5, hallaron resultados parecidos en una población mayor y con un número mayor de casos de CP (RR: 3,14; IC95: 1,91-5,15). Posteriormente, nuestro grupo volvió a realizar un nuevo análisis en una población mayor de sujetos (3000 pacientes), y confirmó que tanto la obstrucción espirométrica al flujo respiratorio (hazard ratio [HR]: 3,41; IC95: 1,85-6,29) como el enfisema radiológicamente detectado (HR: 3,26; IC95: 1,82-5,95)12 estaban asociados al diagnóstico de CP.

Vale la pena remarcar que al parecer es solo la presencia de enfisema detectado visualmente, y no mediante su cuantificación con software, lo que se asocia a un mayor riesgo de desarrollar CP, como sugiere el metaanálisis de Smith et al.16. En el mismo, se incluyen todos los estudios publicados en relación con el enfisema y el riesgo de desarrollar CP. Los estudios que realizaban una valoración del grado de enfisema mediante su medición a través de software no se asociaron a un mayor riesgo, mientras que sí se vincularon aquellos que lo realizaban mediante una inspección visual determinando su presencia (sí frente a no).

Esto se puede explicar porque la inspección visual permite detectar un nivel de enfisema significativo, y quizá de un tipo especial (centrolobulillar), que es más fácil de visualizar, aunque esta teoría debe ser todavía probada por estudios validados.

Otros investigadores también han explorado recientemente la relación entre la localización del enfisema y la del CP. Como demostraron los primeros estudios descriptivos en pacientes con cirugía de reducción de volumen17, los cánceres de pulmón usualmente suelen desarrollarse en zonas enfisematosas o en pequeñas bullas. Esto suele ocurrir (por lo menos en los pacientes con enfisema asociado al tabaco) en los lóbulos superiores, tanto el izquierdo en primer lugar como el derecho18.

Este hallazgo apoyaría la hipótesis planteada por MacHarry Houghton et al.19, que sugieren que las células basales asociadas a la membrana basal, sobre- estimuladas para intentar reparar el daño producido por la inflamación y el estrés oxidativo, se reproducen descontroladamente y causan inestabilidad genética y propensión a la proliferación de células malignas.

Hallazgos controvertidos se han encontrado en diferentes estudios con respecto a la relación entre la gravedad del grado de obstrucción bronquial y el riesgo de desarrollar CP. Estudios epidemiológicos10 y de cribado de CP4 muestran que hay una relación inversa entre el grado de obstrucción bronquial y el riesgo de desarrollar CP: estadios espirométricos GOLD I-II tienen menor riesgo que estadios III-IV.

Por el contrario, uno de los mayores estudios realizados en pacientes con EPOC bien caracterizados20 y otro farmacológico11 demuestran que los pacientes con grado de obstrucción espirométrico I-II tienen un mayor riesgo de desarrollar CP o de muerte. La razón de esta contradicción se desconoce, pero puede estar vinculada al riesgo de muerte competitivo. Son necesarios estudios con poblaciones que incluyan diferentes tipos de pacientes para poder responder a esta cuestión.

Otro de los aportes del estudio de Wilson et al.5 fue la demostración de que, en pacientes con EPOC de cualquier grado de obstrucción bronquial, la presencia de enfisema detectado visualmente en el TCBD potencia el riesgo de desarrollar CP. Esto corrobora una observación que realizamos usualmente en la práctica clínica diaria: la que sugiere que los pacientes con EPOC sobre todo leve o moderada que tienen enfisema son lo que debemos vigilar más estrechamente porque son los que sufren mayor riesgo de desarrollar CP.

Identificación de los pacientes con EPOC con mayor riesgo de cáncer de pulmón

Es sabido que los pacientes con EPOC tienen entre 3 y 4 veces mayor riesgo de desarrollar CP que los fumadores que no padecen EPOC4,5. Pero para poder aplicar programas de cribado masivos en la esfera del Sistema Nacional de Salud es quizás necesario identificar a los pacientes con mayor riesgo que nos permita mejorar la relación de coste-efectividad de aquellos.

El grupo de Pamplona, conjuntamente con Wilson et al., fueron los primeros en explorar esta posibilidad a través del desarrollo de una escala como el COPD-LUCSS a nivel de dos programas diferentes de cribado de CP7: primero utilizaron la población con EPOC participante en el estudio de Wilson et al. como población de exploración, que incluía aproximadamente 1500 pacientes con grado de obstrucción leve-moderado, en su mayoría hombres, con un alto porcentaje de presencia de enfisema (62 %); y como población de validación externa seutilizó la población de Pamplona, con 500 pacientes con EPOC leve-moderada, también en su mayoría hombres, con menor prevalencia de enfisema (solo el 40 %).

Se exploraron todos los factores asociados al riesgo de desarrollar CP (edad, sexo, consumo de tabaco, tabaquismo activo, años de abandono, IMC, GOLD I-II vs. III-IV, presencia de enfisema) y se identificaron mediante una regresión múltiple aquellos factores independientemente asociados: edad > 60 años; IMC < 25; paquetes-año > 60; y presencia de enfisema en el TCBD. De acuerdo con la HR, se le asignó a cada factor un peso relativo en la escala como se describe en la tabla 1, de 0 a 10 puntos.

Al examinar el perfil de riesgo de cada puntuación de la escala en una curva de Kaplan- Meier, se pudieron identificar dos categorías de riesgo: riesgo bajo, de 0 a 6 puntos; y riesgo alto, de 7 a 10 puntos (fig. 1-A). Como validación externa de estos hallazgos se calculó la puntuación de los pacientes con EPOC de la población de cribado de Pamplona, observándose que el comportamiento de las categorías de riesgo alto y de riesgo bajo era muy similar (fig. 1-B), lo que viene a confirmar su utilidad en otra población.

Lamentablemente, para el cálculo del COPD- LUCSS es necesario realizar un TCBD que permita determinar la presencia visual de enfisema. Para paliar esta limitación potencial en la aplicación de la escala, De Torres et al. desarrollaron el llamado COPD-LUCSS-DLCO (en el que se sustituye la TCBD por la capacidad de difusión)8.

Para dicho objetivo, primero se identificó el punto de corte de la DLCO que se asociaba a un mayor riesgo de desarrollar CP en la cohorte BODE con 2200 pacientes con EPOC. Al dividir los valores por cuartiles, identificaron que los que tenían una DLCO inferior a 60 % tenían un mayor riesgo de desarrollar CP que los superaban ese porcentaje.

Luego se confirmó que cada uno de los componentes del COPD- LUCSS-DLCO (edad; 60 años; paquetes-año ; 60; IMC ; 25; DLCO; 60) se asociaron independientemente al riesgo de CP. Luego, con los valores de la HR del análisis multivariante se elaboró la nueva escala con el peso correspondiente a cada factor.

Esta escala, como se ve en la tabla 2, oscila ahora entre 0 y 8 puntos, y se pudieron identificar dos categorías de riesgo: riesgo alto, de 3,5-8 puntos; y riesgo bajo, de 0-3 puntos.

La figura 2 muestra cómo ambas categorías de riesgo se separan a partir del primer año de seguimiento. Los pacientes en la categoría de riesgo alto tienen 2,5 veces más riesgo de desarrollar CP que los que están en la categoría de riesgo bajo.

Es muy importante destacar que, a pesar de clasificar a los pacientes en los grupos de riesgo bajo tanto del COPD-LUCSS como del COPD-LUCSS- DLCO, estos presentan todavía un riesgo aumentado con respecto a los fumadores o exfumadores sin EPOC, y por esta razón deben ser seguidos estrechamente. Si bien la identificación de pacientes de riesgo alto dentro de la población con EPOC nos permitirá aumentar la rentabilidad diagnóstica de los programas de cribado de CP y mejorar su relación coste/beneficio, no debemos olvidar que cualquier paciente con EPOC tiene tres veces más riesgo de desarrollar CP que el resto de los fumadores. Por tanto, cualquier estrategia creada para la detección precoz de CP en pacientes con EPOC debería tener en cuenta esta decisiva circunstancia.

Potencial impacto del cribado en pacientes con EPOC

Por desgracia, no existe ningún estudio que se haya realizado específicamente para determinar el potencial impacto del cribado de CP en pacientes con EPOC.

De Torres et al. fueron los primeros en explorar este importante punto en un estudio retrospectivo de dos poblaciones seleccionadas para su seguimiento: una población de control y otra a la que se le realizó cribado de CP15.

• Para la primera se tomó una muestra de pacientes españoles de la cohorte BODE con grado espirométrico de la GOLD I-II. Carecían de síntomas sugestivos de CP y presentaban una radiografía de tórax normal en el momento de la incorporación; fueron seguidos con el protocolo habitual de acuerdo con las normativas de la GOLD15.

• Como grupo de intervención se incluyó a una población de pacientes con EPOC, GOLD I-II, que participaban en el programa de cribado de CP que seguía el protocolo IELCAP (International Early Lung Cancer Program) con TCBD anuales y el seguimiento habitual de un paciente con EPOC de acuerdo con la normativa GOLD.

Estos pacientes fueron emparejados por edad, sexo, paquetes-año, tabaquismo activo e IMC, siendo posible emparejar 333 individuos en cada grupo.

Después de casi tres años de seguimiento, la mortalidad por CP en el grupo de control fue de 12 casos, mientras que en el grupo de cribado resultó de solo uno, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Al calcular el número de pacientes con EPOC necesarios para cribar para salvar una vida por CP, este fue solo de 34 pacientes, un número significativo si tenemos en cuenta que el número necesario para cribar para salvar una vida del estudio NLST fue de 271 individuos2.

A pesar de que su tipo y su diseño no son los más adecuados para responder a la pregunta del impacto del cribado en pacientes con EPOC, este ensayo muestra una señal muy positiva que merece investigarse más en profundidad.

Young et al. publicaron recientemente un análisis del brazo del estudio NLST que incluía la realización de una espirometría sin prueba broncodilatadora, lo que permitiría identificar a aquellos fumadores o exfumadores con EPOC21. Participaron de este brazo cerca de 16 000 individuos, identificándose cerca de 4600 con criterios de EPOC.

Los autores estudiaron específicamente la presencia potencial de sobrediagnóstico de cáncer de pulmón y el fenómeno de «cambio de estadio» hacia estadios más favorables y potencialmente «curables» en los pacientes con EPOC. Su trabajo demostró de manera consistente que el fenómeno de sobrediagnóstico no está presente cuando se realiza cribado a pacientes con EPOC, al contrario de lo que pasa en aquellos sin EPOC, y que el cribado en pacientes con EPOC produce un efecto positivo de «cambio de estadio» hacia estadios más favorables.

Son necesarios más estudios específicamente diseñados para evaluar el impacto potencial del cribado del cáncer de pulmón en pacientes con EPOC, aunque su elevado coste hará muy difícil que se financie un nuevo estudio controlado aleatorizado que explore esta importante cuestión. Por tanto, los datos que habrá que esperar son los del análisis del brazo NSLT en el que se ha realizado espirometría y que permiten identificar el diagnóstico de EPOC desde el punto de vista espirométrico.

Conclusión

Los pacientes con EPOC, y especialmente aquellos que tienen enfisema, se exponen a un mayor riesgo de desarrollar CP.

Debido a ello se postula que se trata de un grupo de riesgo ideal para implementar programas de cribado de CP con TCBD. Existen herramientas clínico-radiológicas, como el índice COPD-LUCSS, o clínico-funcionales, como el COPD-LUCSS-DLCO, que permiten identificar aquellos pacientes con EPOC de riesgo alto.

Si bien no se dispone de estudios dirigidos que exploren directamente el potencial efecto de un programa de cribado en pacientes con EPOC, la información existente sugiere que el beneficio sería aún mayor que en fumadores sin EPOC, con mínimo sobre-diagnóstico y un efecto positivo sobre el «cambio de estadio».

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