Artículos en revisión

La EPOC desde una perspectiva de género

El interés de la comunidad científica a lo largo de los últimos años sobre los aspectos de género en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) está aumentando.

En una era en la que estamos asistiendo a la feminización de la EPOC, parece muy oportuno prestar atención a cómo se presenta esta enfermedad en las mujeres y abordar todos aquellos aspectos en los que se han demostrado diferencias entre los y las pacientes con EPOC. Este es el objetivo de la presente revisión.

Epidemiología

Aunque la EPOC tradicionalmente se consideraba una enfermedad que afectaba a varones, su prevalencia y mortalidad en la actualidad en algunos países ya es incluso superior en las mujeres1.

En espera de la publicación de los resultados del nuevo estudio poblacional de prevalencia de EPOC en nuestro país, EPISCAN II, los datos de los que disponíamos con EPISCAN nos indicaban que en 2007 la prevalencia de EPOC en España era de un 10,2 % en la población entre 40 y 80 años, con diferencias en función del género: 15,1 % en varones frente al 5,7 % en mujeres2, con diferencias geográficas. En España, el envejecimiento de la población, que es más acusado en mujeres por su mayor esperanza de vida, y su incorporación masiva al hábito tabáquico a partir de la década de setenta, están dando lugar a un aumento de las enfermedades respiratorias relacionadas con el tabaco entre las mujeres3, por lo que es probable que los datos actuales nos muestren una menor diferencia de prevalencia de la EPOC en función del género. Otros estudios poblacionales también indican que la prevalencia de EPOC es globalmente menor en mujeres que en varones4,5.

En una reciente revisión sistemática y un metaanálisis sobre la prevalencia de la EPOC por género, se constata una prevalencia global derivada de más de 150 estudios de 9,2 % en varones y 6,2 % en mujeres. En el género femenino, la mayor prevalencia se observó en estudios procedentes de Estados Unidos y Canadá. Los porcentajes de prevalencia tanto en varones como en mujeres aumentan cuando se consideran poblaciones urbanas (13,03 % varones; 8,34 % mujeres)6.

El infradiagnóstico de esta enfermedad, otro problema preocupante, también reflejaba diferencias entre varones y mujeres en los datos de EPISCAN: era 1,27 veces más frecuente en mujeres (86 %) que en varones (67,7 %), con variabilidad geográfica significativa, de forma que incluso en algunas áreas la totalidad de las mujeres participantes con EPOC estaban sin diagnosticar. Este estudio demostró, además, que ser mujer es un factor de riesgo independiente para el infradiagnóstico (RR: 2,67)7. Con estos datos, y extrapolando las tasas de prevalencia e infradiagnóstico de EPOC a la población, se estima que en España existirían 628102 mujeres entre 40 y 80 años con EPOC, de las cuales 540168 aún estarían sin diagnosticar.

Sin embargo, en otras series los resultados de infradiagnóstico en función del género son distintos. En el caso del estudio PLATINO, no había diferencias significativas en el infradiagnóstico en función del género4. En la cohorte COPDGene, las mujeres presentaban más probabilidades de tener un diagnóstico previo de EPOC independientemente de la gravedad de la obstrucción8.

Es probable que en el infradiagnóstico pueda influir el hecho de que tradicionalmente las mujeres han asumido el papel de cuidadoras y tienden a prestar más atención a la salud de  los demás que a la suya propia9. También, que en muchos ámbitos asistenciales se siga pensando en la posibilidad de tener EPOC en un varón y no así en una mujer. Estrategias divulgativas y formativas que incidan sobre la importancia de la enfermedad en el género femenino permitirían aumentar la sospecha clínica en mujeres y reducir el infradiagnóstico.

Factores de riesgo

Son varios los estudios que concluyeron que el tabaco tiene mayor impacto sobre el deterioro de la función pulmonar en las mujeres, incluso con menor consumo acumulado10,11. Esta mayor susceptibilidad en las mujeres al humo del tabaco se podría explicar por factores anatómicos, por contar con una vía aérea de menor tamaño, factores genéticos e incluso hormonales. Esto tiene su expresión precoz ya en la infancia, de modo que las niñas presentan un mayor deterioro de su función pulmonar cuando están expuestas a humo de tabaco o a contaminación ambiental que los niños3. En las mujeres se puede producir un mayor depósito de sustancias tóxicas en el pulmón, una eliminación deficiente de esas toxinas y/o una respuesta biológica exagerada a ellas12. Se ha demostrado utilizando tomografía computarizada (TC) que, ajustando por tamaño pulmonar, las mujeres tenían unas vías aéreas más estrechas que los varones y, por tanto, cada cigarrillo supone proporcionalmente una mayor exposición al humo del tabaco13. Respecto a los factores hormonales, los estrógenos pueden aumentar la expresión de ciertas enzimas del citocromo P450 implicado en el metabolismo de algunos de los componentes del humo del cigarrillo, que dará lugar a sustancias de gran toxicidad pulmonar y potencial carcinógeno12.

También se ha estudiado la posible relación entre los estrógenos y la regulación/estimulación de las glándulas mucosas epiteliales, lo que sugiere que las mujeres pueden tener un mayor riesgo de hipersecreción mucosa y, por tanto, más síntomas13. Por otra parte, existen datos que sugieren la influencia de las hormonas sexuales en la función pulmonar, de forma que las mujeres postmenopáusicas en tratamiento hormonal sustitutivo experimentaban una menor caída en la función pulmonar y menor inflamación que las que no recibían tratamiento13.

Al igual que sucede con el tabaco, parece que las mujeres tienen mayor susceptibilidad a los contaminantes industriales inhalados para desarrollar enfermedades respiratorias en general si se compara con los varones7.

Otro factor etiológico importante en las mujeres con EPOC es el humo producido por la combustión de la biomasa, con un mayor grado de exposición en el ambiente doméstico (sobre todo en zonas rurales y en países en desarrollo) que los varones. En el trabajo de Golpe y cols., en el que analiza la distribución por fenotipos clínicos en pacientes con EPOC por humo de biomasa y por tabaco, la proporción de mujeres era mucho mayor en el grupo de biomasa (58,2 % de mujeres en EPOC por biomasa frente a 8,8 % en EPOC por tabaco), relacionado esto con las labores de cocina que tradicionalmente han asumido las mujeres14. Además, el efecto del humo del tabaco y el de biomasa también muestra en las mujeres unas características diferentes. En un estudio que incluyó a 43 mujeres con EPOC en México, 21 por biomasa y 22 por tabaco, emparejadas por edad y FEV1, se demuestra que en el grupo de tabaco tenían mayores puntuaciones de enfisema por tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), y en el grupo de biomasa, mayores niveles de atrapamiento aéreo15. Otros estudios encontraron resultados similares, lo que pone de manifiesto un mayor riesgo de sufrir enfisema al exponerse a humo de tabaco que al inhalar humo de biomasa, y esto podría ser más acentuado en las mujeres10.

Características sociodemográficas y clínicas

Los datos de EPISCAN nos mostraban otras diferencias entre varones y mujeres con EPOC: las mujeres eran más jóvenes, menos fumadoras, tenían menos exposición tabáquica (menor consumo acumulado), aunque sí declararon más intentos para dejar de fumar; también declaraban menor nivel de estudios. Respecto a los síntomas, no existían diferencias de género en la presencia de tos, disnea o sibilantes, pero las mujeres con EPOC referían menos expectoración. En cuanto a los valores espirométricos, las mujeres presentaban valores mayores a los de los varones en el porcentaje de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y de capacidad vital forzada (FVC), y en el cociente FEV1/FVC, aunque sin diferencias en la gravedad espirométrica de la EPOC entre ambos géneros7.

En uno de los primeros trabajos publicados por De Torres y cols. sobre las diferencias de género en pacientes con EPOC atendidos en una clínica de neumología, comparando 53 varones y mujeres emparejados por FEV1, las mujeres fueron más jóvenes, fumaban menos y tenían mejor presión arterial de oxígeno, más baja presión arterial de dióxido de carbono, más exacerbaciones en el último año y caminaban una menor distancia en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M). Además, tenían peor calidad de vida y mayor grado de disnea16.

En otros trabajos publicados por este mismo grupo, se analizan, de forma específica y en cohortes más amplias de pacientes, algunos de estos aspectos ya comentados. En un estudio realizado para evaluar diferencias en la calidad de vida, se confirma que las mujeres con EPOC tienen peores puntuaciones en todos los dominios del cuestionario de calidad de vida de Saint George’s (SGRQ). Sorprendentemente, cuando clasificaban a los pacientes por gravedad de la obstrucción en función del FEV1 por encima o por debajo del 50 %, las mujeres con FEV1 mayor de 50 % tenían peores puntuaciones en todos los dominios del SGRQ que los varones, mientras que no hubo diferencias en los pacientes con FEV1 menor de 50 % y, por tanto, obstrucción más grave17. Esto implica que las mujeres con EPOC tienen una repercusión más temprana de su enfermedad que los varones. Sobre la calidad de vida, en otro trabajo en el que evalúan a una población de EPOC sometida a trasplante pulmonar, también las mujeres constataron peores puntuaciones y una mejoría inferior en la calidad de vida tras la intervención, a pesar de tener una mejoría superior en sus valores espirométricos18. Evaluando de forma específica los factores asociados con el mayor grado de disnea de las mujeres con EPOC a igualdad funcional, que se ha visto en varios estudios, el único factor asociado de manera independiente con la puntuación de escala de disnea modificada de la Medical Research Council (mMRC) es la relación presión en el primer segundo/presión inspiratoria máxima (P0,1/Pimáx), por lo que es posible que otros factores tales como ansiedad o depresión puedan desempeñar un papel en la percepción de la disnea en mujeres19.

En un estudio multicéntrico realizado en China, se obtuvieron resultados similares en cuanto a que las mujeres con EPOC eran más jóvenes y con menor grado de tabaquismo, pero, en cambio, tenían exacerbaciones con menor frecuencia. Más mujeres que varones tenían solo estudios elementales, y un mayor porcentaje de mujeres respecto a los varones desconocían lo que era la EPOC20.

En una cohorte de vida real, Roche y cols. evaluaron las diferencias de la EPOC en función del género en Francia (cohorte INITIATIVES BPCO). Los varones y las mujeres fueron emparejados por FEV1 y edad. Las mujeres tenían menor índice de masa corporal (IMC) y mayor grado de disnea, en la línea de otros estudios previamente comentados. La ansiedad fue más frecuente en mujeres, de forma significativa; en cuanto a la depresión, no se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas. Tampoco las hubo en exacerbaciones o calidad de vida entre varones y mujeres. Se encontraron diferencias en la exposición ocupacional (mayor en los varones), en la presencia de rinitis estacional (más frecuente en las mujeres) y en la coexistencia de síndrome de apnea del sueño (con una mayor frecuencia entre los varones)21.

Las diferencias de género en exacerbaciones han sido evaluadas en pocos estudios, y, como se ha comentado, con resultados diferentes. De forma global, aunque con diferencias entre cohortes, parece que las mujeres tienen más agudizaciones; sin embargo, las tasas de hospitalización, rehospitalización y supervivencia tras agudizaciones son peores en el género masculino22.

Otro aspecto que ha sido evaluado desde una perspectiva de género son las comorbilidades, mostrándose más frecuentes de forma global entre las mujeres23. Las enfermedades cardiovasculares fueron más frecuentes en varones, mientras que las alteraciones metabólicas, digestivas y osteoarticulares fueron más prevalentes entre las mujeres. Dentro de la patología cardiovascular, el cor pulmonale y las arritmias afectaban más a varones, mientras que la insuficiencia cardíaca afectaba más a mujeres, sin diferencias en cuanto a la hipertensión arterial. En cuanto a las patologías respiratorias, las bronquiectasias y el síndrome overlap EPOC-asma (ACOS) eran más frecuentes en mujeres. Las alteraciones cognitivas, demencia y enfermedades degenerativas fueron más frecuentes en varones, mientras que la depresión lo fue en las mujeres. En cuanto al cáncer de pulmón, esta fue la primera neoplasia en varones y la segunda en mujeres23. La ansiedad y la depresión son muy frecuentes en los pacientes con EPOC, influyendo en el control de síntomas y en la calidad de vida. La mayoría de los estudios indican que las mujeres sufren niveles muy superiores de ansiedad y depresión, incluso en niveles de gravedad más leves de la EPOC. Este puede ser uno de los factores influyentes en la persistencia del hábito tabáquico en muchos de estos casos, en los que la EPOC en la mujer coexiste con síntomas de la esfera afectiva3.

De Torres y cols. también evaluaron posibles diferencias de género en biomarcadores plasmáticos en EPOC, que pueden estar relacionados con diferencias clínicas de la enfermedad y sus consecuencias sistémicas. A igual grado de obstrucción, hubo diferencias estadísticamente significativas en los niveles de IL-6, IL-16 y VEGF entre varones y mujeres con EPOC, mostrándose el sexo como factor predictivo en el análisis multivariante para los niveles de IL-6, VEGF y proteína PARC. Así como en los pacientes fumadores sin EPOC no se observaron diferencias de género en la expresión de biomarcadores, en aquellos que padecían la enfermedad sí se demostraron diferencias en algunos de ellos, sobre todo en los implicados en la génesis del enfisema, fenotipo más prevalente en varones24.

Otro estudio que se debe destacar sobre las características de la EPOC en las mujeres en nuestro país es el estudio ECME, multicéntrico, con un gran tamaño muestral, que incluyó a 1732 mujeres atendidas en consultas de neumología, y que una vez más demostró que la mayoría de las mujeres con EPOC son jóvenes, en edad laboral, el 60 % eran fumadoras activas, con alto grado de disnea y con importante impacto en la calidad de vida por la enfermedad. Según el cuestionario London Chest Activity of Daily Living, las actividades de la vida diaria se ven afectadas en gran medida en la mayoría de las mujeres. El 25 % tenían antecedentes de depresión y 43 % de ansiedad, prevalencias mucho más altas que las de estas enfermedades en la población general25.

Son mucho más escasos los datos de los que se dispone en los pacientes con EPOC ingresados. En un estudio reciente, Fernández y cols. analizan diferencias de género en una cohorte de 253 pacientes, 58 de ellos (23 %) mujeres, que ingresan por agudización grave de EPOC (cohorte SocioEPOC). Las mujeres eran más jóvenes, en un mayor porcentaje fumadoras activas en el momento del ingreso (60 % de las que ingresan), aunque con un menor consumo acumulado, datos similares a los publicados en otras series. Además, también era mayor en las mujeres el porcentaje de EPOC no tabáquica, probablemente en relación con biomasa. En este caso, y a diferencia de otros datos, relataban menor grado de disnea según la escala mMRC. Este hecho diferencial con otros estudios podría explicarse al menos parcialmente porque en esta cohorte la comorbilidad cardiovascular estaba más presente en los varones, lo que podría aumentar el grado de disnea en ellos. Las mujeres tenían mejor función pulmonar, menos comorbilidades con menor índice de Charlson y en un porcentaje mucho menor respecto a los varones SAHS. Se encontró una tendencia (aunque sin una diferencia estadísticamente significativa) a una mayor frecuencia de ingresos previos en varones. Aun sin llegar a alcanzar significación estadística, también era mayor el porcentaje de mujeres que sufrían ansiedad según el cuestionario de Goldberg9.

La esfera social

La evidencia es mucho más limitada respecto a los aspectos sociales de los pacientes con EPOC y las diferencias de género, puesto que la esfera social ha sido abordada en muy pocos estudios. Esta enfermedad provoca limitaciones físicas y psíquicas progresivas que dificultan la realización de las actividades tanto básicas como más elaboradas de la vida diaria, determinando necesidad de ayuda para estas tareas, lo que puede deteriorar las relaciones sociales. Los datos sociosanitarios disponibles son heterogéneos.

En la cohorte SocioEPOC de Fernández y cols. también se analiza un importante número de variables de la esfera social y sus diferencias en función del género. Se observa que las mujeres tienen menos ingresos económicos; un gran porcentaje continúan activas laboralmente al ser más jóvenes, aunque un porcentaje mayor no recibe ningún tipo de pensión, sueldo o paga no contributiva. Viven o duermen solas en mayor proporción que los varones, y tienen menos cuidadores informales que los varones. Además, las mujeres son menos dependientes para tareas instrumentales domésticas, así como para el control de la medicación, compras y  gestión económica y dentro de las actividades básicas para las relacionadas con la movilidad. Por otra parte, las mujeres con EPOC presentan más problema/riesgo social en las áreas social y familiar del cuestionario de Gijón9.

Tratamiento

La eficacia de los tratamientos puede ser diferente en función del género, como ocurre con la deshabituación tabáquica, pilar fundamental en el abordaje terapéutico de esta enfermedad.

Curiosamente, diversos estudios confirman que a las mujeres se les ofrece tratamiento de deshabituación tabáquica con menor frecuencia que a los varones, y, además, presentan menores tasas de éxito de abandono del hábito tabáquico y de su mantenimiento. Esto puede ser debido a que con mayor frecuencia experimentan depresión con los intentos y una mayor dependencia conductual. Los niveles de estrés generados por el síndrome de abstinencia son más intensos en las mujeres y repercuten muy negativamente en sus actividades básicas. A esto hay que sumar la preocupación por la imagen y el miedo a engordar que obstaculizan todavía más el abandono26. Sin embargo, aquellas que sí consiguen dejar de fumar alcanzan una mejoría en el FEV1 2,5 veces superior a los varones13. En cuanto a los tratamientos de deshabituación, la eficacia de la vareniclina y el bupropión es igual en mujeres que en varones, mientras que con la terapia sustitutiva de nicotina las tasas de éxito en las mujeres a largo plazo son menores27.

Por todo esto, aunque el abordaje del tabaquismo es importante en el manejo de cualquier paciente con EPOC, se le debe prestar aún mayor atención en las mujeres, con todas las connotaciones ya comentadas que deben ser tenidas en cuenta para elaborar la estrategia más adecuada.

Aunque se ha demostrado que las mujeres sufren mayor gravedad de la EPOC y mayor afectación de la vía aérea pequeña que los varones, a una misma cantidad de cigarrillos consumidos, la mayoría de los ensayos clínicos investigan el impacto de los broncodilatadores en la EPOC reclutando predominantemente pacientes varones, por lo que la evidencia es limitada28.

En un análisis post hoc de los datos del Lung Health Study (LHS) sobre el efecto del agente antimuscarínico inhalado bromuro de ipratropio, se observó que, después de 4 meses con este tratamiento, la mejoría en el FEV1 fue dos veces mayor en mujeres que en varones, y un mayor porcentaje de mujeres alcanzaron la diferencia mínima clínicamente significativa (MCID) en comparación con los varones. Curiosamente, en las mujeres el efecto broncodilatador estaba inversamente relacionado con el IMC, mientras que en los varones su impacto fue mínimo. El efecto del bromuro de ipratropio se mantuvo superior en las mujeres que en los varones durante 2 años del inicio del tratamiento; después de ese tiempo, se perdió el mayor beneficio sobre el FEV1 en las mujeres, desapareciendo las diferencias en función del género. Además, se encontró una mayor proporción en la expresión génica para el receptor muscarínico M3 en relación con el receptor muscarínico M2 en mujeres frente a varones29. Estos hallazgos son de interés, sugiriendo que el género puede modular la expresión génica de receptores muscarínicos M2, pero no los M3. En cambio, no se encontraron diferencias con el bromuro de tiotropio en la función pulmonar, síntomas ni calidad de vida en función del género30, y tampoco parece haber diferencias en la eficacia de salmeterol/fluticasona sobre el FEV1, tasa de exacerbaciones ni calidad de vida31.

Respecto a los corticoides inhalados, la budesonida demostró reducir la expectoración en los varones pero no en las mujeres, y la probabilidad de un deterioro respiratorio al retirar el corticoide inhalado era mayor en las mujeres13,32, quizá en relación con la mayor frecuencia de fenotipo ACO entre el colectivo femenino de pacientes con EPOC.

También se realizó un análisis post hoc del estudio FLAME para conocer diferencias de género en la respuesta al tratamiento con indacaterol/glicopirronio frente a salmeterol/fluticasona en pacientes con EPOC agudizadores. Las mujeres con EPOC que participaron en FLAME, en la línea de series previas, eran más jóvenes, con mejor función pulmonar y con más agudizaciones que los varones. A pesar de estas diferencias en las características basales, la respuesta a indacaterol/glicopirronio en la prevención de exacerbaciones y la mejoría de la función pulmonar fue similar en varones y mujeres33. Pero hay que recordar que el tamaño muestral de mujeres en este estudio fue pequeño comparado con los varones y que tiene las limitaciones inherentes a un estudio post hoc, por lo que se harían necesarios otros ensayos clínicos aleatorizados dirigidos a evaluar diferencias de género específicamente.

En cuanto a la rehabilitación respiratoria, que ha demostrado claros beneficios en los pacientes con EPOC, no existen grandes diferencias de forma global entre hombres y mujeres, aunque la mejoría en varones se observa a los 3 meses y se incrementa a los 18, mientras que las mujeres mejoran a los  3 meses y solo se mantienen a los 18 meses, presentando estas mayor beneficio a nivel emocional y psicosocial13.

También algunos estudios han analizado el efecto de la oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD) en función del género y los resultados son controvertidos. Unos mostraron que las mujeres con OCD tenían una mejor supervivencia a largo plazo respecto a los varones y otro, en cambio, evidenció una supervivencia inferior en las mujeres. Por tanto, parecen necesarios nuevos estudios que aborden de manera específica este aspecto3.

Pronóstico

Uno de los índices pronósticos más empleados en los pacientes con EPOC, el BODE, también ha sido evaluado desde una perspectiva de género, existiendo diferencias en el peso individual de cada variable que lo compone (IMC, disnea según mMRC, distancia recorrida en la PM6M y FEV1). La contribución del FEV1 y la distancia en la PM6M fue mayor en varones, y la disnea según mMRC y el IMC tuvieron un mayor impacto en las mujeres34. Esto implica que la evaluación nutricional debe ser especialmente importante en las mujeres con EPOC.

Según datos publicados en 2009 por De Torres y cols. que compararon dos cohortes de varones y mujeres con EPOC con similar grado de obstrucción y BODE, seguidos de forma prospectiva, tanto la mortalidad por todas las causas como por causa respiratoria fue superior en varones35.

En la cohorte francesa (INITIATIVE BPCO) ya comentada, también se ha analizado recientemente la mortalidad a lo largo de 3 años de seguimiento de pacientes con EPOC emparejados por edad y FEV1, sin demostrar diferencias por género (11,2 % de mortalidad en varones; 10,8 % de mortalidad en mujeres). En un modelo multivariante, los únicos factores asociados con la mortalidad fueron la disnea y la malnutrición, pero no el género36.

Sin embargo, en algunos países se ha evidenciado una mortalidad superior en mujeres, lo que podría tener relación con una mayor tasa de exacerbaciones en el grupo femenino37.

En el estudio de Fernández y cols., cohorte SocioEPOC, seguidos durante 1 año, el género no fue un factor predictivo de mortalidad38.

Aunque los resultados de los diferentes estudios son heterogéneos, son mayoría los que demuestran un mejor pronóstico en las mujeres con EPOC que en los varones.

También en un trabajo reciente se evaluó el impacto de las comorbilidades en la mortalidad en varones y mujeres con EPOC, encontrando diferencias. A pesar de que la prevalencia de enfermedad cardiovascular es mayor en varones, su impacto en la mortalidad es mayor en mujeres, y, a pesar de la mayor prevalencia de ansiedad/depresión en mujeres, no hubo diferencias en su impacto en mortalidad por género39.

Conclusiones

Estamos asistiendo a un cambio en el paradigma de la EPOC, que se está convirtiendo en una enfermedad cada vez más frecuente entre las mujeres, y presentado claras diferencias en función del género en muchos de sus aspectos. De acuerdo con todo lo comentado, y considerando de forma global los resultados de todos los estudios, podemos dibujar el perfil diferencial de una mujer con EPOC como se muestra en la figura 1.

Perfil diferencial de una mujer con EPOC

Conocer mejor los aspectos de la EPOC que son distintos entre varones y mujeres permitirá optimizar la atención integral, individualizada y personalizada a estas pacientes.

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