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El paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica ¿nace o se hace?: sobre las diferentes trayectorias hacia esta enfermedad

Introducción

La historia natural de la obstrucción crónica al flujo aéreo (OCFA) ha sido ampliamente estudiada, con múltiples etiologías ya establecidas y otras que se van conformando a medida que la ciencia avanza. Las formas que existen para llegar a la enfermedad conocida como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) presentan varios interrogantes.

No deberíamos en principio asumir que toda OCFA es EPOC.

Las distintas vías de sufrir EPOC son de gran interés, dado que esta enfermedad es en principio prevenible, tal y como indica su definición en la estrategia GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)1.

Al ser la EPOC una enfermedad que conlleva un elevado gasto sanitario, además de altas cifras de comorbilidad y mortalidad (será la tercera causa mundial de mortalidad en 2030)2, prevenirla es un deseo conjunto tanto de los médicos como de las políticas sanitarias. En los siguientes epígrafes desarrollaremos lo que se ha venido tomando por seguro desde el inicio de la enfermedad, por dónde van las nuevas investigaciones y, al final, un comentario personal sobre cuál es la situación actual y en qué punto la investigación se encuentra con la clínica.

La aproximación de Fletcher y Peto

Indudablemente, el acercamiento de Fletcher y Peto a la historia natural de la enfermedad ha sido muy importante para su comprensión3.

La habilidad para plasmar de forma gráfica sus hallazgos ha permitido un punto de partida para la explicación de la historia natural de la EPOC (fig. 1). Este estudio, que durante mucho tiempo fue la guía incuestionable de la trayectoria de esta enfermedad, presenta también algunas deficiencias propias de los años transcurridos desde su publicación (1977).

En primer lugar, está realizado exclusivamente con varones de una determinada área de Londres. La ausencia de mujeres, así como la homogeneidad geográfica, son ya por sí mismas debilidades en los métodos del trabajo. El punto que más se ha criticado es la concepción de que todos los sujetos parten de un 100 % de la función pulmonar y que todos ellos presentan un declinar tan homogéneo.

Numerosos estudios han investigado la EPOC en sujetos jóvenes. No obstante, estos trabajos tienen defectos parciales que impiden valorar la correcta evolución de este colectivo respecto a los de mayor edad. Foreman et al. compararon un grupo de 70 enfermos con EPOC «temprano» (definido como un volumen espiratorio máximo en el primer segundo, o FEV1 [forced expiratory volume in 1 second], por debajo del 50 % y edad por debajo de 55 años) con 300 sujetos con el mismo grado de obstrucción y una edad por encima de 65 años4.

El problema es que carece de un seguimiento longitudinal que dé una idea de la caída de la función pulmonar en las distintas edades.

Por su parte, Morice et al. llevaron a cabo una investigación con los sujetos menores de 50 años que participaban en el estudio UPLIFT5 y, aunque no se evaluaron los distintos patrones de caída del FEV1 por edades, sí que se demostró que los enfermos tienen la misma gravedad medida por la clasificación GOLD, independientemente del grupo etario en el que se encuentren.

Uno de los pocos estudios que ha recogido la caída de la función pulmonar de sujetos menores de 55 años y mayores de 65 años de forma longitudinal con varias medidas es el realizado por Sánchez et al.6.

En este trabajo se vio cómo los sujetos más jóvenes presentaban ya los mismos porcentajes de gravedad que los más mayores, medida la gravedad tanto por la obstrucción como por el índice BODE (Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea and Exercise capacity). En este trabajo se constató que la caída de función pulmonar era similar entre ambos grupos, por lo que se teorizaba que los sujetos jóvenes que ya tenían EPOC debían de haber partido de una función pulmonar previamente alterada (fig. 2).

Esto iría en contra de lo establecido por Fletcher y Peto, que postulaban que todos los sujetos partían de la misma línea basal. Tanto el declinar acelerado de la función pulmonar como la presencia de sujetos de menos de 50 años que ya sufren EPOC grave o muy grave y cuya caída es similar a la de los sujetos más ancianos vienen a cuestionar lo previamente postulado.

La gravedad de la obstrucción en la edad temprana condicionaría su grado de obstrucción en la edad adulta, ya que la caída es paralela entre las dos edades.

Esta línea de pensamiento no es nueva: hace más de treinta años, Burrows et al. ya postulaban que no todos los individuos llegan a la edad adulta con el FEV1 que les corresponde y que hay sujetos (principalmente, del sexo femenino o con problemas de vía respiratoria en la infancia) que nunca llegan a tener una función pulmonar normal7.

Esta diferente concepción en el tiempo de aparición de la enfermedad nos lleva a plantear la necesidad de buscar los diagnósticos en sujetos más jóvenes, ya que, presumiblemente, si actuamos antes podremos prevenir la caída del FEV1.

Estos mismos hallazgos han sido corroborados por Lange et al., en un estudio que une varias cohortes para valorar las diferentes trayectorias de caída del FEV1 y las distintas formas de llegar a la EPOC, y donde casi todos los participantes (más de un 95 %) son o han sido fumadores. En él se observa cómo en sujetos con un FEV1 porcentual bajo en la juventud aumenta la probabilidad de padecer EPOC.

En las limitaciones de este trabajo están, por un lado, el hecho de que solo se realizaron dos mediciones y los sujetos participantes tenían una media de edad de 35 años; y, por otro, que puede ser que hubiera personas que experimentaran un declinar acelerado antes y un declinar normal posteriormente.

No obstante, los puntos fuertes del trabajo son mucho más importantes que las limitaciones, al documentar de manera fehaciente dos posibilidades para contraer la enfermedad: a) sujetos con función normal y declinar acelerado; y b) sujetos con función pulmonar baja en la juventud y que llegan a la EPOC a pesar de un declinar normal en la función pulmonar8.

Factores de riesgo para padecer una obstrucción crónica al flujo aéreo

Los estudios publicados en los últimos años han venido a cuestionar que haya exclusivamente una forma de llegar a la obstrucción crónica al flujo aéreo, y así tendremos que diferenciar la OCFA de la EPOC basándonos en el consumo de tabaco o biomasa.

La forma habitual de llegar a la EPOC consistiría en sujetos sanos que alcanzan su función pulmonar óptima y que presentan un declinar acelerado por el consumo de tabaco. Esta forma de presentación es probablemente la más frecuente. No obstante, varios ensayos longitudinales en niños y en adultos jóvenes vienen a cambiar el paradigma.

El estudio publicado por Vestbo et al.9 demostraba cómo la caída de la función pulmonar en sujetos sin EPOC podía llegar a ser igual a la de algunos enfermos que sí tenían la enfermedad. Existen múltiples trabajos que tratan de profundizar en las alteraciones perinatales que pueden ocasionar un infradesarrollo de la capacidad pulmonar y que podrían precipitar una OCFA temprana.

La cohorte de Tucson demostró cómo la medición del cociente entre el FEV1 y la capacidad vital máxima, o FVC (forced vital capacity), en niños después del nacimiento se correlacionaba con la observada en la edad adulta, y cómo los niños que tenían esta relación en el cuartil inferior del flujo espiratorio máximo registraban un cociente inferior en la edad adulta, si bien es verdad que las diferencias, estadísticamente significativas, tampoco eran extremas (0,82 vs. 0,88)10.

Las bases genéticas de esta variabilidad no se han esclarecido con precisión; sin embargo, sí hay algún estudio donde se observan alteraciones en el gen que codifica la proliferación vascular pulmonar, estrechamente ligada a la función pulmonar11.

Se ha postulado que diversas afectaciones intraútero pueden ser también causa de anomalías en el desarrollo del aparato respiratorio. La más analizada es la exposición materna al tabaco durante el embarazo. Esta exposición causa una reducción escasa del FEV1, con una reducción del flujo espiratorio máximo de un 5 % en los sujetos expuestos intraútero12.

Otro de los factores que se relacionan con el desarrollo de la función pulmonar es el tiempo de nacimiento.

Los nacidos pretérmino (37 semanas) sufren una mayor afectación de la función pulmonar que los que nacen a término, y se da una relación directa entre el tiempo de adelanto y el desarrollo de dicha función. Esto ha dado lugar a la teoría de la ventana de susceptibilidad en el desarrollo, según la cual un estímulo nocivo puede ocasionar en un pretérmino de 27 semanas un daño absolutamente diferente del de un niño nacido en la semana 3513.

La reducción en la capacidad pulmonar en niños pretérmino alcanza aproximadamente un 7 % menos que en los nacidos a término14. La necesidad de oxígeno al nacimiento también es un factor de riesgo para el subdesarrollo de la capacidad pulmonar, teniendo una peor función aquellos que precisan de oxígeno suplementario al menos durante 28 días tras el nacimiento.

Este dato también parece tener una relación lineal: a mayor tiempo de oxigenoterapia, más probabilidad de una menor función pulmonar. Los estudios publicados tanto por Northway et al.15 como por Doyle et al.16 señalan claramente la susceptibilidad de sufrir OCFA en los niños nacidos pretérmino que además han sufrido displasia broncopulmonar.

Últimamente se ha puesto en duda que sea exclusivamente el tiempo de adelanto el que impide el correcto desarrollo, y hay estudios que demuestran el efecto nocivo de la ventilación mecánica con alta fracción inspirada de oxígeno. La aplicación de surfactante y corticoides inhalados disminuiría considerablemente la displasia broncopulmonar, así como la muerte, en comparación con el cuidado estándar17.

Otro de los factores que pueden alterar el normal desarrollo de la función pulmonar son las afecciones respiratorias sufridas en la infancia, sobre todo las infecciones. Se ha demostrado que los niños menores de 3 años que sufren una neumonía tienen un cociente FEV1/FVC menor que los que no la sufren. Estas diferencias son significativas, pero, nuevamente, no son de una gran magnitud18. Los efectos podrían también depender del tipo de microorganismo causante. Las neumonías más frecuentes en esta franja etaria son originadas por el virus respiratorio sincitial, y no todas las cepas son igual de virulentas.

Quizá la enfermedad más estudiada que es capaz de incidir en la función pulmonar sea el asma.

Los sujetos que padecen asma persistente ya presentaban una función pulmonar alterada al nacimiento19. Esta disminución es pequeña pero significativa, lo que nos lleva a pensar que o bien hay una predisposición intraútero al asma o que la aparición de la enfermedad ocurre antes del nacimiento y se continúa desarrollando con posterioridad. Esta pérdida de función pulmonar se extiende hasta aproximadamente los primeros 6 años de vida, donde se detiene y da paso a una fase estacionaria. La caída posterior del FEV1 es mucho menos acusada que lo que se ha perdido en los primeros años de vida20.

Un número no desdeñable de sujetos asmáticos padecen OCFA, y una pequeña proporción (5 %) registra un FEV1 por debajo del 80 %21. Este porcentaje se nutre principalmente de los niños que presentan asma de difícil control. La obstrucción en este grupo también lo es a expensas fundamentalmente de la pérdida de función pulmonar en los primeros años22.

Otra causa del déficit de desarrollo de la función pulmonar es el tabaco, cuyo consumo se suele iniciar entre los 12 y los 17 años, aproximadamente. Desde hace mucho tiempo se sabe del efecto perjudicial de fumar cigarrillos en esta edad, tanto en cuanto al propio desempeño de la función pulmonar como en cuanto a su correcto desarrollo23.

No es de extrañar, pues, que los niños que fuman presenten un cociente FEV1/FVC y un FEV1 porcentual menores que los que no fuman. Tal vez el dato más llamativo de este trabajo sea la mayor afectación en la función pulmonar que presenta el sexo femenino: a un mismo número de cigarrillos corresponde una mayor caída del FEV1 y un menor cociente.

Resulta curioso ver cómo la caída de la función pulmonar es más acusada en los sujetos fumadores cuyos padres, a su vez, son fumadores, dada la consiguiente mayor exposición al humo del tabaco24. También es de interés observar cómo se pueden combinar varios factores causales que dan lugar a un efecto acumulativo del riesgo; por ejemplo, sujetos fumadores que han tenido infecciones en la infancia por el virus respiratorio sincitial tienen una mayor probabilidad de presentar enfermedad pulmonar en la edad adulta que los que solamente han fumado25.

Nuestra opinión sobre la historia natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

El estudio de la historia natural de la EPOC está influido por la propia definición de la enfermedad. Sin ningún género de dudas, uno de los problemas más importantes en la confusión que existe a la hora de establecer la etiología de la enfermedad reside en su propio nombre y en cómo se ha conformado esta patología26.

La EPOC se formó como un cajón de sastre donde se incluían todas las entidades que ocasionaban una obstrucción crónica al flujo aéreo no reversible tras la broncodilatación.

En sus inicios, se constituyó como un patrón espirométrico, no como una enfermedad definida. Con el avance del conocimiento, muchas de estas enfermedades que quedaban englobadas dentro de la EPOC por su característica espirométrica fueron diferenciándose y ganando entidad propia, conformando enfermedades específicas.

La obstrucción bronquial provocada por las secuelas de una tuberculosis da lugar a la misma obstrucción al flujo aéreo que la EPOC; pero su etiología, sus características patológicas, su radiología, sus comorbilidades, su tratamiento, su evolución y su pronóstico son totalmente diferentes de las que conocemos dentro de lo que hoy día llamamos EPOC.

Lo mismo ha ocurrido con el asma, la silicosis, las bronquiectasias y otras enfermedades. Cuando se investiga el origen de una enfermedad sin tener clara su definición, y se engloba dentro de la misma a otras patologías cuya única similitud es el patrón espirométrico, es difícil poder llegar a conclusiones definitivas.

Cuando hablamos de la historia natural de la EPOC tenemos que hacer el esfuerzo de diferenciarla de la OCFA.

La EPOC se ha constituido en un cuadro patológico formado por síntomas (principalmente la disnea), con un antecedente epidemiológico claro, el tabaquismo (y, en determinadas regiones, la biomasa), y una espirometría que es compatible con limitación crónica al flujo aéreo. De hecho, todos los ensayos clínicos o los estudios de EPOC que se realizan presentan estas características en los criterios de inclusión, mientras que el no tener tabaquismo acumulado forma parte de los de exclusión. La mayor parte de la información —por no decir toda— que tenemos hoy día sobre la EPOC está tomada de sujetos fumadores.

En los diversos estudios que se han señalado con anterioridad se confunde de forma permanente la OCFA con la EPOC, al considerarlas como una sola enfermedad. Hay incluso revisiones muy citadas donde directamente se asimila la EPOC con el asma13.

Las diferentes causas de OCFA en sujetos no fumadores tendrán con toda probabilidad unas características (etiológicas, histopatológicas y a nivel de comorbilidades y pronóstico) diferentes de la EPOC. El asma en la infancia en sujetos que no son fumadores no tendrá las características histopatológicas, la evolución ni la gravedad de un sujeto con EPOC por tabaco8. De hecho, en uno de los pocos estudios cuyo objetivo principal era la mortalidad no se pudo correlacionar la disminución de la función pulmonar en la juventud con la mortalidad por EPOC27. No podemos, de ninguna manera, igualar la OCFA a la EPOC.

Obviamente, merece la pena explorar todas las vías de OCFA, ya que un sujeto con factores de riesgo prenatales o en la infancia para acabar padeciéndola será un sujeto que presentará un daño añadido al tabaco si comienza a fumar.

Ha quedado demostrado, por ejemplo, que los sujetos que padecen neumonía antes de los 16 años y, además, fuman sufren mayor riesgo de padecer EPOC que los fumadores que no habían pasado por el episodio infeccioso. Lo que no podemos hacer es pensar automáticamente que todos los sujetos que padecen OCFA por este tipo de causas van a padecer EPOC per se.

De hecho, hasta el 75 % de los sujetos que presentan un desarrollo incompleto de la función pulmonar en la juventud no sufrirán OCFA8.

Lo podrán hacer, pero la intervención del tabaco se nos antoja absolutamente necesaria. Aún queda mucho por estudiar acerca de la función y el desarrollo pulmonar, pero habrá que empezar a diferenciar de una vez por todas la EPOC de las otras causas de obstrucción crónica en las espirometrías.

Bibliografía

  1. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. [Último acceso: 2-10-2018. Disponible en: http://gold-org].
  2. Collaborators CRD. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir Med. 2017;5(9):691-706.
  3. Fletcher C, Peto The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J. 1977;1(6007):1645-8.
  4. Foreman MG, Zhang L, Murphy J, Hansel NN, Make B, Hokanson JE, et al. Early-onset chronic obstructive pulmonary disease is associated with female sex, maternal factors, and African American race in the COPDGene Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184(4):414-20.
  5. Morice AH, Celli B, Kesten S, Lystig T, Tashkin D, Decramer COPD in young patients: a pre-specified analysis of the four-year trial of tiotropium (UPLIFT). Respir Med. 2010;104(11):1659-67.
  6. Sánchez-Salcedo P, Divo M, Casanova C, Pinto-Plata V, De-Torres J, Cote C, et Disease progression in young patients with COPD: rethinking the Fletcher and Peto model. Eur Respir J. 2014;44(2):324-31.
  7. Burrows An overview of obstructive lung diseases. Med Clin North Am. 1981;65(3):455-71.
  8. Lange P, Celli B, Agusti A, Boje Jensen G, Divo M, Faner R, et al. Lung-function trajectories leading to chronic obstructive pulmonary N Engl J Med. 2015;373(2):111-22.
  9. Vestbo J, Edwards LD, Scanlon PD, Yates JC, Agusti A, Bakke P, et Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in COPD. N Engl J Med. 2011; 365(13):1184-92.
  10. Stern DA, Morgan WJ, Wright AL, Guerra S, Martinez FD. Poor airway function in early infancy and lung function by age 22 years: a non-selective longitudinal cohort Lancet. 2007;370(9589):758-64.
  11. Akeson AL, Cameron JE, Le Cras TD, Whitsett JA, Greenberg JM. Vascular endothelial growth factor-A induces prenatal neovascularization and alters bronchial development in mice. Pediatr Res. 2005;57(1):82-8.
  12. Cook DG, Strachan DP, Carey IM. Health effects of passive 9. Parental smoking and spirometric indices in children. Thorax. 1998;53(10):884-93.
  13. Martinez The origins of asthma and chronic obstructive pulmonary disease in early life. Proc Am Thorac Soc. 2009;6(3):272-7.
  14. Kotecha SJ, Edwards MO, Watkins WJ, Henderson AJ, Paranjothy S, Dunstan FD, et al. Effect of preterm birth on later FEV1: a systematic review and metaanalysis. Thorax. 2013;68(8):760-6.
  15. Northway WH, , Moss RB, Carlisle KB, Parker BR, Popp RL, Pitlick PT, et al. Late pulmonary sequelae of bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med. 1990; 323(26):1793-9.
  16. Doyle LW, Faber B, Callanan C, Freezer N, Ford GW, Davis NM. Bronchopulmonary dysplasia in very low birth weight subjects and lung function in late adolescence. Pediatrics. 2006;118(1):108-13.
  17. Yeh TF, Chen CM, Wu SY, Husan Z, Li TC, Hsieh WS, et al. Intratracheal administration of budesonide/ surfactant to prevent bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(1):86-95.
  18. Chan JY, Stern DA, Guerra S, Wright AL, Morgan WJ, Martinez FD. Pneumonia in childhood and impaired lung function in adults: a longitudinal Pediatrics. 2015;135(4):607-16.
  19. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Wiecek EM, Taylor DR, Flannery EM, et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med. 2003;349(15):1414-22.
  20. Morgan WJ, Stern DA, Sherrill DL, Guerra S, Holberg CJ, Guilbert TW, et al. Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life: follow-up through adolescence. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(10): 1253-8.
  21. McGeachie MJ, Yates KP, Zhou X, Guo F, Sternberg AL, Van Natta ML, et Patterns of growth and decline in lung function in persistent childhood asthma. N Engl J Med. 2016;374(19):1842-52.
  22. Tai A, Tran H, Roberts M, Clarke N, Wilson J, Robertson The association between childhood asthma and adult chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2014;69(9):805-10.
  23. Gold DR, Wang X, Wypij D, Speizer FE, Ware JH, Dockery Effects of cigarette smoking on lung function in adolescent boys and girls. N Engl J Med. 1996;335(13):931-7.
  24. Guerra S, Stern DA, Zhou M, Sherrill DL, Wright AL, Morgan WJ, et al. Combined effects of parental and active smoking on early lung function deficits: a prospective study from birth to age 26 Thorax. 2013; 68(11):1021-8.
  25. Voraphani N, Stern DA, Wright AL, Guerra S, Morgan WJ, Martinez Risk of current asthma among adult smokers with respiratory syncytial virus illnesses in early life. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190(4):392-8.
  26. Cabrera Navarro P, Pérez Padilla [Chronic obstructive pulmonary disease: an ambiguous name and an obstacle in the campaign against smoking]. Arch Bronconeumol. 2004;40(11):477-9.
  27. Vasquez MM, Zhou M, Hu C, Martinez FD, Guerra Low lung function in young adult life is associated with early mortality. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195(10):1399-401.

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