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¿Debemos hacer cribado de cáncer de pulmón en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica?

Introducción. Cribado de cáncer de pulmón en los pacientes con EPOC

Recientemente, el grupo de investigación del National Lung Screening Trial (NLST) demostró que el cribado de cáncer de pulmón con tomografía computarizada de baja dosis de radiación (TBDR) logra reducir la mortalidad por cáncer de pulmón en por lo menos un 20 %1.

Estos hallazgos motivaron a múltiples sociedades científicas, principalmente de Estados Unidos, a elaborar guías clínicas con recomendaciones a favor de este procedimiento2,3. La United States Preventive Services Task Force (USPSTF), entidad independiente encargada de emitir recomendaciones en el ámbito de la prevención de enfermedades basándose en la evidencia científica, también publicó una recomendación a favor del cribado4.

La mayoría de estas guías se basan en los criterios de selección empleados en el estudio del NLST (edad entre 55 y 74 años, fumador o exfumador de por lo menos 30 paquetes-año, y haber abandonado el hábito tabáquico dentro de los últimos 15 años en caso de ser exfumadores)1. Sin embargo, existe evidencia de que estos criterios tienen limitaciones en su capacidad de detección5.

En los últimos años, tanto la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (en pacientes fumadores con una espirometría con cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1] y la capacidad vital forzada [CVF] menor del 70 %) como la evidencia radiológica de enfisema en un TBDR han demostrado ser factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de pulmón en estudios poblacionales y en el contexto de programas de cribado6,7. Sin embargo, ninguno de estos factores ha sido incluido de manera sistemática en las guías. Asimismo, datos preliminares sobre el impacto que tendría la aplicación de estos programas en poblaciones con EPOC demuestran que son favorables8.

La presente revisión pretende describir la evidencia existente que relaciona la EPOC y el cáncer de pulmón, y discutir la aplicabilidad de un programa de cribado en esta población de alto riesgo. Debido a que la EPOC (diagnosticada mediante una espirometría con cociente FEV1/CVF; 70 %) y el enfisema radiológico pueden estar presentes de manera independiente en distintos sujetos, se discutirá cada uno de ellos por separado.

EPOC y riesgo de cáncer de pulmón

Skillrud et al.9 describieron por primera vez hace más de 25 años esta relación, al observar que sujetos con obstrucción al flujo aéreo tenían cuatro veces mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón que aquellos sin obstrucción.

Posteriormente, múltiples estudios han confirmado esta asociación, encontrando un aumento del riesgo de cáncer de 2 a 6 veces según la serie6,7,10,11.

El intervalo de tiempo entre el diagnóstico de EPOC y el desarrollo de cáncer de pulmón parece también ser importante, con mayor riesgo de cáncer cuanto más reciente haya sido el diagnóstico de EPOC (3 veces mayor en sujetos diagnosticados en los 6 meses previos, en comparación con aquellos con más de 10 años de enfermedad)12.

El cáncer de pulmón parece tener una relación con el grado de obstrucción de la vía aérea, pero la evidencia existente muestra datos contradictorios. En la cohorte internacional Body mass index, Airflow obstruction, Dyspnea, and Exercise performance (BODE) se encontró mayor riesgo de cáncer en aquellos pacientes con obstrucción leve y moderada (hazard ratio [HR] 3,05; intervalo de confianza al 95 % [IC95 %] 1,41-6,59 y HR 2,06; IC95 % 1,01- 4,18, respectivamente), al compararlos con pacientes con obstrucción muy grave13.

Asimismo, en nuestra cohorte de cribado de cáncer de pulmón de Pamplona (P-IELCAP), el 94 % de los pacientes con EPOC y diagnóstico de cáncer tenían una obs- trucción de grado 1 o 2, según la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)14. Por el contrario, en las cohortes de cribado de cáncer de pulmón de Pittsburgh (Pittsburgh Lung Screening Study [PLuSS]) y de la Clínica Mayo, el riesgo de cáncer fue mayor en aquellos individuos con mayor grado de obstrucción (odds ratio [OR] 2,86; IC95 % 1,48-5,53)7,11.

La First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) también demostró un mayor riesgo de cáncer en el conjunto de sujetos con obstrucción moderada y grave que en aquellos con obstrucción leve (HR 2,8; IC95 % 1,8-4,4 y HR 1,4; IC95 % 0,8-2,6, respectivamente)15.

Wasswa-Kintu et al. realizaron una revisión sistemática y metaanálisis de todos los estudios que incluyeron pruebas de función pulmonar y riesgo de cáncer de pulmón16. Si bien es cierto que ninguno de los estudios incluidos en el análisis se llevó a cabo en el contexto de un programa de cribado, se encontró una relación inversa entre la función pulmonar y el riesgo de cáncer de pulmón16. Uno de los aspectos más interesantes a destacar fue que un mínimo descenso de la función pulmonar (en términos de FEV1) ya implicaba un aumento significativo del riesgo de cáncer, con un mayor impacto en las mujeres16.

Enfisema y riesgo de cáncer de pulmón

En la última década se ha puesto de manifiesto el valor que tiene la evidencia de enfisema en la tomografía y se ha estudiado su papel como un factor de riesgo para el cáncer de pulmón. Muchos de los estudios recientes que han analizado el papel de la obstrucción al flujo aéreo han hecho lo propio con el enfisema.

En la cohorte P-IELCAP de Pamplona, de-Torres et al. encontraron que la densidad de incidencia de cáncer de pulmón fue 3 veces más alta en sujetos con enfisema que en aquellos sin enfisema6. Incluso en los participantes sin obstrucción al flujo aéreo se observó que la presencia de enfisema aumentaba el riesgo de cáncer más de 4 veces (riesgo relativo [RR] 4,33; IC95 % 1,04-18,16). En la cohorte PLuSS de los Estados Unidos, el riesgo de cáncer en sujetos con enfisema fue similar7.

Ambos estudios coincidieron en que al incluir enfisema y obstrucción al flujo aéreo en un mismo modelo de regresión ajustado, solamente el enfisema mantenía significación estadística6,7, lo que podría sugerir que parte del riesgo atribuido a la EPOC no sería por la obstrucción en sí, sino más bien por la presencia de enfisema. Sin embargo, en una actualización de la cohorte P-IELCAP, con el doble de pacientes cribados y el doble de casos de cáncer, ambos factores fueron predictores significativos para cáncer de pulmón a pesar de competir uno con el otro (HR 3,41; IC95 % 1,85-6,29 y HR 3,26; IC95 % 1,82-5,85, para EPOC y enfisema, respectivamente)14.

El impacto de la presencia de enfisema en el riesgo de cáncer de pulmón queda demostrado también en estudios de individuos que nunca han fumado.

Investigadores del International Early Lung Cancer Action Program (I-ELCAP) han descrito recientemente que la presencia de enfisema aumenta el riesgo de cáncer de pulmón, independientemente de la situación tabáquica del individuo, y causa mayor impacto en los nunca fumadores: OR 1,8, IC95 % 1,4-2,2; OR 1,7, IC95 % 1,3-2,2, y OR 6,3, IC95 % 2,4-16,9, para fumadores actuales, exfumadores y nunca fumadores, respectivamente17. Previamente, un estudio poblacional amplio en nunca fumadores demostró que la presencia de enfisema se asociaba a un riesgo un 66 % mayor de morir por cáncer de pulmón18.

Algunos estudios han relacionado el grado de enfisema cuantificado en el TBDR y el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Wilson et al. observaron un mayor riesgo de cáncer en aquellos sujetos con enfisema leve (OR 4,43; IC95 % 2,53-7,79), pero la relación no fue lineal, ya que el riesgo fue mayor que el de sujetos con enfisema moderado- grave o indicios de enfisema7. Por otra parte, en un trabajo de Zulueta et al. en una cohorte de cribado de Nueva York, se observó un aumento del riesgo de muerte por cáncer de pulmón cuanto más grave era el enfisema, significativo solo para aquellos con enfisema grave (HR 3,2; IC95 % 1,5-6,7)19.

Un aspecto que merece destacarse es que el máximo riesgo de cáncer de pulmón se ha observado en aquellos sujetos con obstrucción del flujo aéreo y enfisema radiológico.

En nuestra cohorte, el riesgo de cáncer en estos últimos fue 11 veces mayor que el de fumadores sanos (37,5 y 3,4 cánceres por 1000 personas-año, respectivamente) y el doble que el de aquellos con EPOC o enfisema solamente (18,8 cánceres por 1000 personas-año)6 Asimismo, considerando solo a pacientes con obstrucción al flujo aéreo, la presencia de enfisema aumentaba su riesgo de cáncer 1,5 veces, en comparación con aquellos con obstrucción sin enfisema6.

Estos hallazgos fueron corroborados por la cohorte de Pittsburgh (PLuSS), donde los pacientes con obstrucción del flujo aéreo y enfisema tenían un riesgo más alto de cáncer de pulmón que aquellos sin enfisema, sin importar su grado de obstrucción7.

El rol de la EPOC y el enfisema como criterios de selección para el cribado de cáncer de pulmón

A raíz de los resultados del estudio NLST, han sido muchas las sociedades científicas que han emitido sus guías de diagnóstico y tratamiento en las que recomiendan el cribado, entre las que se encuentran la American Cancer Society (ACS), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), el American College of Chest Physicians (ACCP) y la American Lung Association (ALA)2,3.

Todas ellas se basan en los criterios del estudio NLST (edad entre 55 y 74 años, fumador o exfumador de por lo menos 30 paquetes-año, y haber abandonado el hábito tabáquico dentro de los últimos 15 años en caso de ser exfumadores)1. Sin embargo, hay estudios que han cuestionado la sensibilidad de estos criterios y recomiendan cambios para poder seleccionar individuos de mayor riesgo5,20,21.

En ese sentido, un estudio reciente analizó a los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón en una población de Estados Unidos entre 1984 y 2011, y encontró que la proporción de pacientes que cumplen los criterios del USPSTF (igual a los del NLST pero con el límite superior de edad en 79 años) ha ido decayendo en cada septenio, desde un 57 % en el periodo de 1984-1990 a un 43 % entre 2005-2011, lo que apunta a que debemos centrarnos en otros factores de riesgo para mejorar la capacidad de detección22.

Las guías de la American Association for Thoracic Surgery (AATS) y la de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) también basaron sus recomendaciones en los criterios del USPSTF y NLST, respectivamente. Sin embargo, ambas sociedades han presentado criterios alternativos en los que disminuyen el límite inferior de edad y el de exposición tabáquica, siempre y cuando tengan un factor de riesgo adicional para cáncer de pulmón, entre los que incluyen a la EPOC2,3.

Teniendo en cuenta la amplia aceptación de los criterios NLST, y considerando la importancia del enfisema, nuestro grupo de investigación ha publicado recientemente el impacto que produce la complementación de ambos criterios (NLST/E) en la detección de casos de cáncer de pulmón21. En dicho estudio, hasta un 80 % de los participantes diagnosticados de cáncer de pulmón que no cumplían los criterios NLST (en principio una población de menor riesgo) tenían enfisema en su TBDR basal. Con la estrategia NLST/E se detectó un 70 % más de cánceres que usando solo los criterios NLST. Asimismo, la tasa de detección anual y el número de participantes que era necesario cribar en un año para detectar un cáncer de pulmón también fue mejor con la estrategia ampliada21.

Utilizando los datos de solo pacientes con EPOC de dos cohortes de cribado de cáncer de pulmón, de Torres et al. elaboraron y validaron una escala específica para determinar el riesgo de cáncer de pulmón en esta población de alto riesgo (COPD Lung Cancer Screening Score, COPD-LUCSS) (tabla 1)23.

Según la puntuación total alcanzada, se clasificaba a los pacientes en bajo riesgo (0 a 6 puntos) o alto riesgo (≥7 puntos). El riesgo de cáncer de pulmón en los pacientes de alto riesgo triplicaba el de aquellos con bajo riesgo23. Algo importante a tener en cuenta es que estos hallazgos no significan que los sujetos de bajo riesgo deban excluirse y no ser con- siderados en los programas de cribado, ya que los pacientes con EPOC tienen aún más riesgo que otros fumadores que no han desarrollado obstrucción al flujo aéreo. No se ha determinado la manera ideal de abordar estos pacientes, pero es posible que precisen un seguimiento menos exhaustivo que aquellos con mayor riesgo.

Utilizando un modelo de simulación de cáncer de pulmón, Lowry et al. han observado que la inclusión de la EPOC como criterio de selección es más eficiente y aporta una mayor reducción en mortalidad por cáncer de pulmón que la estrategia basada solo en exposición tabáquica como sugiere la USPSTF (≥30 paquetes año)24. Asimismo, sugieren que en un futuro, los límites inferiores de edad deben reducirse sobre todo si se quiere incluir a pacientes con EPOC24.

Estos estudios ponen de manifiesto la importancia de la EPOC y el enfisema como criterios para seleccionar a pacientes con riesgo de cáncer de pulmón que se encuentran fuera de los criterios del NLST, y mejorar así su capacidad de detección. Sin embargo, quedaría aún por definir si con esta estrategia también se consigue el beneficio en reducción de mortalidad por cáncer que se observó en el estudio NLST original.

Consideraciones clínicas

Hay tres aspectos importantes presentes en los pacientes con EPOC y/o enfisema que pueden influir en la decisión de incluirlos en un programa de cribado de cáncer de pulmón: el grado de obstrucción al flujo aéreo, la presencia de enfisema en la TBDR y las comorbilidades asociadas24.

Este último factor es importante porque puede influir en la supervivencia del paciente y el potencial beneficio de detectar un cáncer de pulmón en fase precoz en estos pacientes. No parece haber duda en los pacientes con obstrucción leve y/o enfisema con escasa o nula comorbilidad, sino más bien en los que están funcionalmente más comprometidos y con muchas comorbilidades asociadas.

De-Torres et al. llevaron a cabo un estudio para valorar el impacto de un programa de cribado de cáncer de pulmón en una población con EPOC. Para ello, compararon un grupo de pacientes con EPOC reclutados en un programa de cribado con un grupo de similares características que recibían seguimiento habitual sin cribado, y observaron que la densidad de incidencia de mortalidad por cáncer de pulmón fue 30 veces menor en el grupo que recibió cribado (0,08 frente a 2,48 muertes por 100 personas-año; p < 0,001)8.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que este estudio solo valoró este aspecto en pacientes con EPOC leve y moderada8. En pacientes con enfermedad grave, hay diversos estudios que han demostrado que los nuevos tratamientos quirúrgicos (lobectomías por videotoracoscopia, resección sublobar o la propia cirugía de reducción de volumen pulmonar) y de ablación (radiocirugía estereotáctica o ablación por radiofrecuencia) son alternativas válidas, ya que ofrecen riesgos y beneficios aceptables a largo plazo25,26.

Basándonos en las cohortes de P-IELCAP y PLuSS, solo un 7% y un 15% de los pacientes con EPOC reclutados tenían obstrucción grave o muy grave, respectivamente23. En cualquier caso, los potenciales riesgos que podría presentar cada uno de estos pacientes deberían ser valorados mediante un abordaje multidisciplinar, y las decisiones sobre diagnóstico y tratamiento deberían ser tomadas en conjunto, como sugieren las guías.

Otro de los beneficios importantes que puede ofrecer un programa de cribado en pacientes con EPOC es que es el momento ideal para poder ofrecer tratamientos de deshabituación tabáquica en aquellos que son fumadores activos.

Resultados del Danish Lung Cancer Screening Trial (DLCST) mostraron que formar parte de programas de cribado promueve de manera significativa el cese del hábito tabáquico, especialmente en pacientes con resultados positivos en el TBDR27,28.

El abandono del hábito tabáquico en pacientes con EPOC es especialmente importante en este grupo de pacientes, ya que es la medida más eficaz para detener la pro- gresión de la enfermedad, aumentando la supervivencia y reduciendo la morbilidad29. Asimismo, se pueden conseguir mejorías transitorias de los valores de espirometría, de la capacidad de difusión, con un descenso en la aparición de micronódulos en las imágenes de tomografía de alta resolución, con el potencial descenso de falsos positivos30.

Además, la inclusión de fumadores en los programas de cribado que realizan espirometría permitiría identificar pacientes con EPOC que previamente eran considerados fumadores sanos, o identificar a aquellos con obstrucción al flujo aéreo que no están recibiendo tratamiento óptimo. De esa manera se podría hacer una valoración completa de suenfermedad e iniciar o modificar el tratamiento en caso de que sea necesario.

Conclusiones

La EPOC y el enfisema son importantes factores de riesgo para el cáncer de pulmón, con un importante impacto en la incidencia y mortalidad de esta enfermedad.

Estudios preliminares demuestran que el cribado del cáncer de pulmón es efectivo en pacientes con EPOC, y sugieren que su inclusión en estos programas sería beneficiosa.

Recientemente se ha descrito una escala específica para determinar el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con EPOC (COPD-LUCSS) que podría ser útil en la práctica clínica. La valoración multidisciplinar de todos los pacientes reclutados en un programa de cribado, y especialmente de aquellos con EPOC, es fundamental para evitar posibles riesgos de pruebas diagnósticas o terapéuticas innecesarias. Además de mejorar la detección de cáncer de pulmón, un programa de cribado ofrece a los pacientes con EPOC la oportunidad de abandonar el hábito tabáquico y recibir tratamiento adecuado para su enfermedad pulmonar obstructiva.

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