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Bronquiectasias en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: ¿amigos inseparables?

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se define por la presencia de obstrucción no reversible al flujo aéreo, y su gravedad se clasifica según la Normativa GOLD en función del grado de dicha alteración1

Sin embargo, es una enfermedad heterogénea, en la que pacientes con el mismo estadio de gravedad pueden tener presentaciones clínico-radiológicas muy diferentes2,3

Los resultados recientemente publicados del estudio ECLIPSE concluyen que las manifestaciones clínicas de la EPOC son inconstantes, y que el grado de limitación al flujo aéreo no capta por completo la heterogeneidad de la enfermedad3.

En este sentido, en los últimos años ha emergido un interés creciente en poder caracterizar a los pacientes con EPOC en función de diversos fenotipos. Se define fenotipo como «una característica o conjunto de características de la enfermedad que es/son capaces de diferenciar individuos con EPOC y que tienen relación con parámetros clínicos, respuesta al tratamiento, progresión de la enfermedad o muerte»4.

Actualmente se está elaborando la nueva Guía Española de la EPOC (GESEPOC), que presentará un enfoque novedoso en cuanto a clasificar a los pacientes en tres fenotipos con distinta repercusión clínica, pronóstica y terapéutica: 1) enfisema-hiperinsuflado; 2) overlap o mixto EPOC-asma, y 3) agudizador5. Este último fenotipo agudizador, definido como aquellos pacientes con EPOC que presentan dos o más exacerbaciones al año, es el que posiblemente esté asociado a la presencia de bronquiectasias6

Las bronquiectasias son dilataciones anormales e irreversibles de los bronquios, con alteración del epitelio ciliar, que suelen cursar con infecciones respiratorias de repetición y pueden desarrollar colonización bronquial crónica por microorganismos potencialmente patógenos (MPP).

No son una enfermedad en sí mismas, sino la consecuencia final de diversas patologías que ponen en marcha mecanismos fisiopatológicos que lesionan la barrera mucociliar y finalmente la pared bronquial.

Una importante proporción de pacientes con EPOC presenta exacerbaciones infecciosas cuya frecuencia aumenta con la gravedad de la enfermedad. En su evolución pueden presentar expectoración purulenta persistente y desarrollar colonización bronquial crónica por MPP, por lo que en fases avanzadas su cuadro clínico es superponible al de los pacientes con bronquiectasias.

En este subgrupo de pacientes con EPOC y exacerbaciones infecciosas es cada vez más frecuente la detección de bronquiectasias no visibles en una radiografía simple de tórax, gracias a la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) torácica. Esto ha despertado un progresivo interés en estudiar la asociación entre ambas entidades, con la finalidad de favorecer el diagnóstico precoz de las bronquiectasias y poder instaurar tratamientos diferentes a la terapia habitual de la EPOC, que suele basarse casi exclusivamente en el grado de obstrucción al flujo aéreo1.

Relación estadística entre EPOC y bronquiectasias

La prevalencia de la EPOC se sitúa en torno al 9-10% de los individuos entre 40 y 80 años y aumenta con la edad y el hábito tabáquico, siendo además notoria una elevada tasa de infradiagnóstico7.

En cuanto a las bronquiectasias, su prevalencia real no se conoce, ya que no se han llevado a cabo estudios epidemiológicos fiables al respecto. Sin embargo, se acepta que hay dos picos de presentación, uno en la primera mitad de la vida debido a enfermedades congénitas o genéticas, como la fibrosis quística, y otro pico mayor en edades avanzadas, en relación con enfermedades crónicas o secuelas postinfecciosas8..

En estas edades su prevalencia puede aproximarse a los 300 casos por cada 100000 habitantes. No obstante, es probable que sea muy superior por diversas circunstancias, como son: la posibilidad de detectar bronquiectasias de pequeño tamaño en la TCAR torácica; la mayor longevidad de la población, que conlleva mayor duración de las enfermedades generadoras de bronquiectasias; los tratamientos inmunosupresores para trasplantes o enfermedades sistémicas, y el auge de la tuberculosis.

Por tanto, la EPOC y las bronquiectasias son dos de las alteraciones más frecuentes de la vía respiratoria, y dado que su cuadro clínico puede ser similar, suelen ser frecuentes los errores diagnósticos, sobre todo en pacientes fumadores con infecciones respiratorias de repetición e hiperreactividad bronquial.

Diversos estudios en la última década han revelado una gran prevalencia de bronquiectasias en pacientes con EPOC moderada y grave. Las cifras varían desde un 29% de pacientes estables en el ámbito de la atención primaria9., hasta un 52% de pacientes ingresados por exacerbación de la EPOC10..

Uno de los estudios de referencia es el de Patel et al., en el que se detectaron bronquiectasias en el 50% de 54 pacientes con EPOC estable (volumen máximo espirado en el primer segundo de una espiración forzada [FEV1] medio de 0,96 l)11..

En una reciente publicación de Martínez-García et al., en pacientes en los que se descartaron otras causas de bronquiectasias, la prevalencia fue del 57,6% sobre 92 pacientes estables, resultando más elevada en estadio GOLD III (72,5%), y más baja pero no despreciable en EPOC moderada (34,7%)12.

En la mayoría de estos trabajos se describen estas bronquiectasias asociadas a la EPOC como cilíndricas, de pequeño tamaño y de predominio en los lóbulos inferiores (fig. 1).

A pesar de que en algunas series se incluye a la EPOC dentro de las posibles etiologías de las bronquiectasias, aún no se ha establecido si esta relación entre EPOC y bronquiectasias es una asociación casual, debida al azar –por ser dos enfermedades prevalentes–, o bien es una verdadera relación causal, en la que la EPOC actúa como enfermedad generadora de bronquiectasias.

Además, hay que tener en cuenta el importante factor de confusión que es la elevada prevalencia del tabaquismo, causa principal de desarrollo de la EPOC, ya que puede haber pacientes fumadores con bronquiectasias debidas a otras causas, pero que realmente no tengan una EPOC.

Por ello es importante conocer determinados rasgos que pueden ayudar a diferenciar entre ambas enfermedades (tabla 1).

Son precisos estudios longitudinales con un número elevado de pacientes con EPOC que permitan demostrar que la evolución natural de la enfermedad condiciona la aparición de bronquiectasias.

Fisiopatología

Los fenómenos fisiopatológicos que acontecen en la EPOC son similares a los que se observan en las bronquiectasias.

Son comunes a ambas enfermedades la presencia de inflamación neutrofílica, que se cree que es la responsable de la resistencia al tratamiento con esteroides, y también la presencia de diversos mediadores inflamatorios en concentracio- nes elevadas: interleucina (IL) 8, IL-6, IL-1b, leucotrieno b4, factor de necrosis tumoral a, moléculas de adhesión, endotelinas, selectinas, integrinas, proteinasas (catepsina G, proteinasa 3, elastasa del neutrófilo, metaloproteasas 8 y 9), así como diversos reactantes de fase aguda.

Muchos de estos componentes inflamatorios aumentan durante las exacerbaciones y disminuyen con el tratamiento, aunque en pacientes con bronquiectasias esta reducción es menor, persistiendo una inflamación residual que puede contribuir a la progresión de la enfermedad.

También hay algunas diferencias entre ambas entidades, como son la presencia de una mayor cantidad de factores inflamatorios de origen bacteriano en los pacientes con bronquiectasias, debido a la frecuente colonización por MPP que padecen. Otro hecho diferencial es la presencia de linfocitos CD4+ en las bronquiectasias, en contraposición a los linfocitos T CD8+ que se observan en la EPOC.

Esta presencia de linfocitos T CD4+, similar a la que se observa en el asma, es la que explicaría la frecuente hiperreactividad bronquial de los pacientes con bronquiectasias. La presencia de macrófagos es más acentuada en pacientes con EPOC, mientras que los eosinófilos, aumentados en las exacerbaciones de la EPOC, no se conoce qué papel desempeñan en las bronquiectasias. Se desconoce el patrón inflamatorio de pacientes con EPOC y bronquiectasias sincrónicas, ya que no se han realizado estudios que lo analicen en profundidad. Sin embargo, en el estudio de Patel et al. se observó una mayor concentración en esputo de mediadores como la IL-6 y la IL-8 en este tipo de pacientes11.

Muchos pacientes con EPOC moderada y grave presentan colonización bronquial persistente por MPP en fase estable, lo que condiciona una mayor respuesta inflamatoria.

Según la teoría del fall and rise de la EPOC13., tanto la carga bacteriana como la inflamación aumentan durante las exacerbaciones, y disminuyen gracias al tratamiento antibiótico y la inmunidad del paciente. Si se logra la erradicación de los MPP, el tiempo hasta la próxima exacerbación será mayor que si no se consigue eliminar estos gérmenes.

Por otro lado, en las bronquiectasias, según la teoría del «Círculo vicioso de Cole», tras una lesión pulmonar inicial se producen diversos fenómenos inflamatorios que facilitan una infección bronquial persistente por MPP, con la consiguiente liberación de productos enzimáticos y bacterianos proinflamatorios que lesionan la barrera mucociliar y finalmente la pared bronquial14.

En un reciente artículo de revisión, Martínez-García y Soler-Cataluña15. proponen una hipótesis fisiopatológica para la formación de bronquiectasias en pacientes con EPOC moderada y grave en la que se interrelacionan ambas teorías, ya que en ambas desempeña un papel principal la infección bronquial persistente y la inflamación bronquial (fig. 2).

Pseudomonas aeruginosa, EPOC y bronquiectasias

Desde hace años se sabe que la presencia de colonización o infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con bronquiectasias se asocia a una peor evolución clínica, con una pérdida acelerada de la función pulmonar, peor calidad de vida, mayor número y gravedad de las agudizaciones e incluso mayor mortalidad. No obstante, no se ha conseguido determinar si P. aeruginosa es la responsable de esta evolución desfavorable o si es sólo un marcador de gravedad, ya que coloniza a pacientes con enfermedad más avanzada. Tampoco se ha conseguido determinar si estos procesos se producen también en la colonización por otros MPP como Haemophilus influenzae.

Sin embargo, en pacientes con EPOC hay mayor controversia en cuanto al papel que ejerce P. aeruginosa.

En estudios longitudinales se han observado dos tipos de aislamientos de P. aeruginosa: como causante de una exacerbación de la enfermedad o como colonización broquial crónica. En ambos casos suele tratarse de pacientes con FEV1 < 30%, con un bajo índice BODE (Body mass index, Obstruction, Dispnea y Excercise), que han requerido hospitalizaciones recientes, que han recibido tandas de corticoides y/o antibióticos en los meses previos o que han requerido intubación orotraqueal por insuficiencia respiratoria grave16. En estos pacientes, un primer aislamiento de P. aeruginosa o la adquisición de una nueva cepa del germen se asocia a un riesgo aumentado de nuevas agudizaciones de la EPOC17.

En casos de colonización bronquial crónica, el comportamiento microbiológico de P. aeruginosa se asemeja mucho al observado en la fibrosis quística: elevada tendencia a la mutación y al desarrollo de resistencia antibiótica, reducción progresiva de la producción de proteasas, reducción de su citotoxicidad, de su movilidad y crecimiento en biofilms18.

Se cree que el hecho de que la colonización por P. aeruginosa sea más frecuente en pacientes con EPOC grave es debido a la existencia de una lesión bronquial previa, tal como sucede en las bronquiectasias17. Sería, por tanto, aplicable la hipótesis patogénica de Cole, argumentándose una mayor prevalencia de bronquiectasias en pacientes con EPOC y colonización bronquial por P. aeruginosa, dado que este germen es el MPP que produce mayor inflamación y destrucción bronquial. Sin embargo, no hay suficientes evidencias al respecto, ya que la mayoría de los estudios que analizan la relación entre P. aeruginosa y EPOC excluye a pacientes con diagnóstico previo de bronquiectasias, o sencillamente no llevan a cabo TCAR torácica que permita confirmar o descartar la presencia de bronquiectasias.

El tratamiento de la exacerbación de la EPOC debida a P. aeruginosa, confirmada microbiológicamente o sospechada por criterios clínicos, está claramente establecido en las guías de tratamiento de la enfermedad1. Sin embargo, el tratamiento antibiótico de los pacientes con EPOC estable con primoinfección o colonización bronquial crónica por P. aeruginosa no se ha estudiado.

En pacientes con bronquiectasias, tanto en la primoinfección como en la infección bronquial crónica por este germen, se recomienda realizar un tratamiento antibiótico radical y mantenido en el tiempo19, ya que se ha demostrado que mejora el pronóstico y ralentiza la progresión de la enfermedad. Sin embargo, son necesarios estudios específicos en pacientes con EPOC y bronquiectasias que presenten colonización por P aeruginosa, que permitan saber si se consigue mejorar la evolución clínica y el pronóstico al aplicar el mismo enfoque terapéutico.

Evolución de los pacientes con EPOC y bronquiectasias

Hay pocos estudios que analicen las consecuencias clínicas de la presencia de bronquiectasias en pacientes con EPOC.

En casi todos ellos se concluye que las bronquiectasias se asocian a una enfermedad más grave, con peor función respiratoria y más exacerbaciones. Haciendo referencia nuevamente a los trabajos ya mencionados con anterioridad, Patel et al. observaron que los pacientes con EPOC y bronquiectasias sincrónicas presentaban mayor inflamación bronquial, mayor número de aislamientos de MPP en esputo y mayor duración de las exacerbaciones11..

Por su parte, Martínez-García et al. advirtieron que los pacientes con EPOC y bronquiectasias mostraban más expectoración, mayor inflamación sistémica, peor estado nutricional, mayor obstrucción al flujo aéreo, más cultivos positivos a MPP (fundamentalmente H. influenzae y P. aeruginosa) y más exacerbaciones12..

En el análisis de regresión logística de sus resultados detectaron tres factores que estaban independientemente asociados a la presencia de bronquiectasias: un FEV1 < 50%, el aislamiento de MPP en al menos un cultivo de esputo,y haber requerido al menos un ingreso hospitalarioen el año previo. Un paciente con EPOC que presentara estas tres circunstancias tenía una probabilidaddel 99% de tener bronquiectasias. Estos resultados harían aconsejable la realización de una TCAR torácica a los pacientes con EPOC en quienes coincidan estas tres situaciones, para poder detectar bronquiectasias lo más precozmente posible. Como se ha comentado, las bronquiectasias condicionan un aumento de las exacerbaciones de la EPOC, que tienen un importante efecto negativo en la evolución de la enfermedad, produciendo peor calidad de vida, pérdida acelerada de función pulmonar,mayor gasto de recursos sanitarios y mayor mortalidad20,23.

Por tanto, la detección de bronquiectasias en un paciente con EPOC justificaría un tratamiento más radical con antibióticos y fisioterapia respiratoria para drenaje de secreciones, así como un seguimiento microbiológico más estrecho, ante el riesgo de infección bronquial crónica por gérmenes resistentes.

En definitiva, en pacientes con EPOC es necesario tener en cuenta características clínicas que nos deben hacer sospechar la presencia de bronquiectasias, debiendo en estos casos realizar una TCAR torácica para confirmarlas o descartarlas
(tabla 2).

Tratamiento: diferencias y similitudes

No hay estudios que hayan analizado el tratamientor más adecuado para pacientes en los que coexiste EPOC y bronquiectasias, por lo que este aspecto no queda reflejado en las respectivas normativas de tratamiento.

Por ello, la terapéutica debe adaptarse a cada caso individual, en función de las características clínicas que predominen en el paciente: obstrucción al flujo aéreo, disnea, hiperreactividad bronquial, expectoración purulenta, exacerbaciones infecciosas, infección bronquial crónica, etc.

En este apartado únicamente haremos referencia al tratamiento en fase de estabilidad clínica, ya que el manejo de las agudizaciones presenta más elementos comunes entre ambas patologías.

La normativa GOLD recomienda un tratamiento escalonado de la EPOC estable en función del grado de obstrucción al flujo aéreo, comenzando con broncodilatadores y añadiendo corticoides inhalados en fases avanzadas o en caso de exacerbaciones frecuentes1.

En las bronquiectasias no se ha establecido un planteamiento similar, y muchas de las estrategias terapéuticas son adaptaciones de la experiencia adquirida en pacientes con fibrosis quística. Se aconseja el uso de broncodilatadores en caso de hiperreactividad bronquial, ya que también mejoran la movilidad ciliar, facilitando el aclaramiento de secreciones19..

Se recomienda el uso de corticoides inhalados para tratar la hiperreactividad bronquial, reducir la expectoración, mejorar la disnea y la calidad de vida24

El tratamiento con macrólidos hace años que se ha demostrado efectivo en pacientes con bronquiectasias, gracias a su efecto antiinflamatorio, inmuno-modulador y a su capacidad para reducir la formación de biofilms. Desde el punto de vista clínico produce una reducción de la expectoración y del número de exacerbaciones, y su uso está indicado en pacientes con bronquiectasias con infección bronquial por P. aeruginosa o por otros gérmenes con dífícil control clínico a pesar de un tratamiento adecuado19,25,26

El fármaco con el que hay más experiencia es la azitromicina en dosis entre 250 y 500 mg al día, 3 días por semana, en períodos de 3 a 6 meses, aunque la dosis óptima y la duración adecuada no se han establecido de forma concluyente.

En cuanto al uso de macrólidos en la EPOC, tras algunos estudios previos con pocos pacientes y de corta duración, Albert et al. publicaron recientemente los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, con 1142 pacientes a los que se administraron 250 mg de azitromicina a diario, añadidos al tratamiento habitual, durante 1 año27.

Observaron que el fármaco condicionó una mejoría significativa del número de exacerbaciones y de la calidad de vida (fig. 3). A pesar de que no se hace mención expresa acerca de la realización de TCAR torácica en los pacientes incluidos, el elevado porcentaje de pacientes GOLD II y III (mayor del 70%) permite pensar que muchos de ellos presentaban bronquiectasias.

Gráfico de reduccuión de las exacerbaciones con azitromicina en pacientes con EPOC

Los antibióticos son parte esencial del tratamiento de los pacientes con bronquiectasias en fase estable cuando existe colonización bronquial crónica, ya sea por vía oral de forma cíclica o por vía inhalada19.

En cambio, en la EPOC estable el uso de antibioticoterapia oral no ha demostrado ser una estrategia efectiva en los escasos estudios realizados, muchos de ellos en las décadas de 1950 y 1960, de corta duración, con pocos pacientes, con diversos estadios de gravedad y con diferentes tipos de antibióticos28. . En cuanto al uso de la vía inhalada, las publicaciones son aún más escasas, aunque con resultados favorables. Steinfort et al. valoraron la eficacia de la colistina nebulizada en 18 pacientes con colonización bronquial crónica por P. aeruginosa, con resultados favorables en cuanto a calidad de vida y deterioro del FEV1.

Sin embargo, se trataba de un estudio no controlado con placebo, en el que se incluyeron tanto pacientes con EPOC como con bronquiectasias, y en el que no se valoró el efecto sobre el número de exacerbaciones29. .

Otro grupo evaluó el efecto de la tobramicina en 13 pacientes con EPOC grave y colonización por P. aeruginosa multirresistente. En este caso se objetivó una reducción de marcadores inflamatorios en secreciones respiratorias, así como en la densidad de P. aeruginosa y en el número de exacerbaciones30.. Dado que es muy frecuente la presencia de bronquiectasias en pacientes con EPOC moderada y grave, se hace necesaria la realización de estudios que valoren la efectividad del tratamiento antibiótico en fase estable, siguiendo criterios microbiológicos y utilizando como objetivos primarios la reducción de exacerbaciones y la mejora en la pérdida acelerada de función respiratoria

Conclusiones

La frecuencia de detección de bronquiectasias en pacientes con EPOC moderada-grave ha aumentado de manera considerable en los últimos años, llegando al 50% en algunas series. Paralelamente se han incrementado las evidencias acerca de la influencia negativa de esta asociación en la historia natural de la EPOC, al condicionar un mayor número de exacerbaciones, peor calidad de vida y un deterioro acelerado de la función respiratoria.

Aunque desde el punto de vista fisiopatológico es admisible que la EPOC pueda ser una enfermedad generadora de bronquiectasias, son necesarios estudios longitudinales que permitan establecer esta relación de forma incuestionable, y que además permitan conocer con exactitud la evolución de los pacientes con EPOC que desarrollan bronquiectasias.

Hasta entonces, y dado que no se dispone de guías específicas para el manejo de los pacientes en los que coexisten ambas enfermedades, es fundamental sospechar la presencia de bronquiectasias en casos de EPOC moderada-grave con exacerbaciones frecuentes y aislamientos de MPP, adaptando el tratamiento de forma individualizada en función de la clínica que predomine en cada paciente.

Bibliografía

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2009. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Disponible en: www.goldcopd.com
2. Wedzicha JA. The heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2000;55:631-2.
3. Agustí A, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards LD, Lomas DA, et al. Characterisation of COPD heterogeneity
in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010;11:122.
4. Han MK, Agustí A, Calverley PM, Celli BR, Criner G, Curtis JL, et al. Chronic obstructive pulmonary disease
phenotipes. The future of COPD. Am J Respir CritCare Med. 2010;182:598-604.
5. Grupo de trabajo de GESEPOC. Hacia un nuevo enfoque en el tratamiento de la EPOC. La Guía Española de
la EPOC (GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2011;47: 379-81.
6. O’Donnell AE. Bronchiectasis in patients with COPD:a distinct COPD phenotype? Chest. 2011;140:1107-8.
7. Miravitlles M, Soriano JB, García-Río F, Muñoz L,Durán-Tauleria E, Sánchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009;64:863-8.
8. Weycker D, Edelsberg J, Oster G. Prevalence and economic burden of bronchiectasis. Clin Pulm Med. 2005; 12:205-9.
9. O’Brien C, Guest PJ, Hill SL, Stockley RA. Physiological and radiological characterization of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax. 2000;55:635-42.
10. García-Vidal C, Almagro P, Romani V, Rodríguez-Caballería M, Cuchi E, Canales L, et al. Pseudomonas aeruginosa in patients hospitalized for COPD exacerbations:a prospective study. Eur Respir J. 2009;34: 1072-88.
11. Patel I, Vlahos I, Wilkinson TM, Lloyd-Owen S, Donaldson G, Wilks M, et al. Bronchiectasis, exacerbation indices, and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:400-7.
12. Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ, Donat-Sanz Y,Catalán-Serra P, Agramunt-Lerma M, Ballestín Vicente
J, et al. Factors associated with bronchiectasis in patients with COPD. Chest. 2011;140:1130-37.
13. Miravitlles M. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: when are bacterial important? EurRespir J. 2002;20(Suppl 36):9s-19s.
14. Cole PJ. Inflammation: a two-edged sword – the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis. 1986(Suppl);147:6-15.
15. Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ. EPOC y bronquiectasias. Arch Bronconeumol. 2010;46(Supl 3):11-7.
16. Murphy TF. Pseudomonas aeruginosa in adults with chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 2009;15:138-42.
17. Murphy TF, Brauer AL, Eschenberger K, Lobbins P,Grove L, Cai X, et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:853-60.
18. Martínez-Solano L, Macia MD, Fajardo A, Oliver A,Martinez JL. Chronic Pseudomonas aeruginosa infection
in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Infect Dis. 2008;47:1526-33.
19. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, Martínez-García MA, Girón R, Máiz L, et al. Normativa sobre el diagnóstico
y tratamiento de las bronquiectasias. Arch Bronconeumol. 2008;44:629-40.
20. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC,Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality
of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157: 1418-22.
21. Andersson F, Borg S, Jansson SA, Jonsson AC, EricssonA, Prütz C, et al. The costs of exacerbations in chronic
obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2002;96: 700-8.
22. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and
lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57:847-52.
23. Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe
acute exacerbations and mortality in patients with obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:925-31.
24. Martínez-García MA, Perpiñá-Tordera M, Román-Sánchez P, Soler-Cataluña JJ. Inhaled steroids improve quality
of life in patients with steady-state bronchiectasis. Resp Med. 2006;100:1623-32.
25. Cymbala AA, Edmonds LC, Bauer MA, Jederlinic PJ, May JJ, Victory JM, et al. The disease-modifying effects of twice-weekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis. Treat Respir Med. 2005;4:117-22.
26. Anwar GA, Bourke SC, Afolabi G, Middleton P, Ward C, Rutherford RM. Effects of long-term low-dose azithromycin in patients with non-CF bronchiectasis. Respir Med. 2008;102:1494-6.
27. Albert RK, Connet J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA, Criner GJ, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;365: 689-98.
28. Black P, Staykova T, Chacko E, Ram FS, Poole P. Prophylactic antibiotic therapy for chronic bronchitis. Cochrane Database Syst Rev. 2003;1:CD004105.
29. Steinfort DP, Steinfort C. Effect of long-term nebulized colistin on lung function and quality of life in patients with chronic bronchial sepsis. Intern Med J. 2007;37: 495-8.
30. Dal Negro R, Micheletto C, Tognella S, Visconti M, Turati C. Tobramycin nebulizer solution in severe COPD patients colonized with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchial inflammation. Adv Ther. 2008; 25:1019-30.

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